腫瘤產生耐藥性有“幫兇”
日期:2016-04-11 08:52:49
最新一項研究發現,癌癥可以通過“竊取”附近組織的血管,而對治療產生抵抗。這項重要的新研究首次表明,隨著時間的推移,腫瘤可學會“竊取”周圍組織的正常血管,而對藥物產生耐藥性,研究人員將這個過程稱為“血管選定(vessel co-option)”。
新血管生長的過程——血管生成(angiogenesis),對于癌癥生長是很重要的,已有研究機構開發出一些抗血管生成藥物來對抗它。然而,癌癥往往會對這些藥物產生耐藥性,但是究竟是通過何種機制,到目前為止都知之甚少。
在這項研究中,英國癌癥研究所和多倫多大學Sunnybrook研究所的研究人員表明,我們可以通過設計新的療法阻斷血管選定和血管生成,來治療癌癥。這可能比現有的治療方法(只阻止血管生成)更為有效。
該研究結果發表在4月7日的《Journal of the National Cancer Institute》雜志,是由加拿大衛生研究院、全球癌癥研究、加拿大肝癌癥和乳腺癌基金會資助支持的。
在這項研究中,科學家們用小鼠來檢測,一種類型的肝癌(稱為肝細胞癌)如何對一種叫做索拉非尼的抗血管生成藥物產生了耐藥性。他們發現,對治療產生反應的腫瘤,最初主要依賴自己的血管生長,但是通過主動“竊取”肝臟已有的正常血管,可對治療產生耐藥性。
研究人員認為,他們的研究不僅影響肝癌的治療,而且對其他類型的癌癥(包括轉移性乳腺癌和轉移性腸癌)也有影響。英國癌癥研究所的科學家們正在調查這一研究結果,是否對這些其他類型癌癥有影響。
有趣的是,研究人員還發現,到“血管選定”這個過程的切換是可逆的。在停止治療后,腫瘤會轉回到使用血管生成——從而對“為什么有些病人在停止治療一段時候后,可以再次對相同的抗血管生成藥物產生反應”提供了一個可能的解釋。
因為沒有現成的藥物可靶定血管選定,研究人員還進行了實驗,以確定血管選定是如何起作用的。他們發現,當癌細胞竊取血管時可增加它們移動的能力,從而表明,靶定癌細胞的運動,可以用來阻止血管選定。
本文共同作者、英國癌癥研究所腫瘤生物學團隊帶頭人Andrew Reynolds博士說:“我們的研究首次表明,癌癥可以通過積極選擇附近組織的血管,對治療產生適應性,從而作為一種耐藥機制。”
“在未來,我們希望我們的結果將促使開發新的藥物,靶定血管選定。我們相信,當旨在靶定血管選定過程的藥物,與現有的、阻斷心血管生長的療法結合使用時,可能會特別有效。雖然目前的研究都集中在小鼠肝癌,但是我們也正在調查,我們的結果是否與乳腺癌和腸癌患者相關。我們的研究還強調了進一步研究的重要性,以便更好地理解血管選定過程,這似乎在腫瘤生長過程中發揮重要作用,但對其的研究相對較少”。
多倫多大學Sunnybrook研究所的Robert Kerbel教授和本文第一作者Elizabeth Kuczynski表示:“這項工作是一項跨國際和多學科的協作。通過與英國的Reynolds和比利時的Vermeulen博士以及多倫多的Yousef、Foster博士合作,我們將分子和細胞生物學、病理學和影像學的專業知識相結合,以解決一個關鍵問題。結果,我們得到了重要的信息,最終將帶來改善的抗癌療法。”
乳腺癌研究的高級研究通信官Katie Goates說:“關于‘癌癥如何盜取附近血管來抵抗癌癥治療’的新見解,對于很多疾病領域都可能是重要的。我們希望,現在可以利用這方面的知識,并應用于減緩乳腺癌的傳播。如果我們能在腫瘤原發部位——在那里它們變得不可治愈——阻止乳腺癌蔓延,我們最終就能夠阻止女性被這可怕的疾病奪去生命。”
大約一半的腫瘤都缺失p53基因,它有助于健康細胞防止基因突變。這些腫瘤當中有許多會對化療藥物產生耐藥性。去年10月份,麻省理工學院(MIT)的癌癥生物學家已經發現了這一現象是如何發生的。相關研究結果發表在《Cancer Cell》。2014年3月,由美國特拉華大學化學和生物化學系的莊志豪博士帶領的研究小組發現,一個去泛素化酶(deubiquitinase,DUB)復合物——USP1-UAF1,可能是DNA損傷反應的一個關鍵調節因子,并且可能是克服鉑對某些抗癌藥物耐藥性的一個靶點。相關研究結果發表在《Nature Chemical Biology》雜志。
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