采用抗PD-1抗體的免疫療法徹底改變了晚期黑色素瘤及越來(lái)越多其他癌癥的治療。然而有60-70%的黑色素瘤對(duì)抗PD-1抗體耐藥，當(dāng)前迫切需要了解如何鑒別哪些患者將會(huì)或不會(huì)對(duì)這種治療產(chǎn)生反應(yīng)，由此最終提高反應(yīng)率。

由加州大學(xué)洛杉磯分校領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究揭示出了，如何根據(jù)啟動(dòng)抗PD-1免疫治療前黑色素瘤中的基因突變及表達(dá)模式，來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤是否會(huì)對(duì)這種治療產(chǎn)生反應(yīng)及治療是否會(huì)產(chǎn)生生存利益。他們的研究結(jié)果發(fā)布在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

研究的主要作者、加州大學(xué)洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心成員Roger Lo博士，在抗PD-1治療之前分析了患者的黑色素瘤。隨后根據(jù)這些患者是否對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)將樣本分為了兩組。然后，研究人員通過(guò)檢測(cè)突變率和/或基因表達(dá)水平，評(píng)估了腫瘤細(xì)胞的一些基因處于“開啟”（on）還是“關(guān)閉”（off）狀態(tài)。

重要結(jié)果

Lo博士說(shuō)：“在我們觀察到反應(yīng)和不反應(yīng)腫瘤之間一組基因如何按不同的水平表達(dá)后，我們可以計(jì)算出可能有這些基因參與、促進(jìn)了耐藥的一些生物學(xué)過(guò)程。這種與抗PD-1耐藥相關(guān)的基因表達(dá)模式定義了在肺臟、結(jié)腸癌、腎臟和胰腺癌等其他常見癌癥中也可以檢測(cè)到的一種標(biāo)簽。”

天生耐藥的腫瘤顯示出的一種轉(zhuǎn)錄標(biāo)簽（IPRES），表明參與調(diào)控間質(zhì)轉(zhuǎn)換、細(xì)胞粘附、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管生成和創(chuàng)傷愈合的一些基因共同上調(diào)。值得注意地是，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶向療法（MAPK抑制劑）在黑色素瘤中誘導(dǎo)了相似的標(biāo)簽，表明一種非基因組形式的MAPK抑制劑耐藥介導(dǎo)了對(duì)抗PD-1治療的交叉抗藥性。

從其他的計(jì)算實(shí)驗(yàn)中，調(diào)查人員還發(fā)現(xiàn)突變較多的腫瘤與抗PD-1治療后患者較長(zhǎng)的生存期有關(guān)聯(lián)，從有反應(yīng)的患者處取得的腫瘤具有豐富的DNA修復(fù)基因BRCA2突變。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)另一種針對(duì)晚期黑色素瘤的常用療法——其利用了一些小分子來(lái)關(guān)閉BRAF突變激活的一種特殊信號(hào)通路，可在腫瘤中誘導(dǎo)與抗PD-1耐藥機(jī)制相似的過(guò)程。

研究意義

Lo博士說(shuō)，研究結(jié)果表明，盡管聯(lián)合BRAF和PD-1靶向療法有潛力進(jìn)一步改善患者生存，未來(lái)開發(fā)這種療法應(yīng)該考慮BRAF靶向治療導(dǎo)致的免疫微環(huán)境改變。

研究人員希望，所有的研究結(jié)果可以幫助解釋為什么與這一疾病抗?fàn)幍娜藭?huì)對(duì)這種治療產(chǎn)生不同的反應(yīng)，或獲得不同程度的長(zhǎng)期利益。Lo博士和同事們計(jì)劃開始驗(yàn)證在這群患者中發(fā)現(xiàn)的顯著關(guān)聯(lián)，并設(shè)計(jì)出一些預(yù)測(cè)分析方法來(lái)幫助醫(yī)生針對(duì)PD-1抗體治療分類患者。

在過(guò)去的幾年中，癌癥免疫療法變得越來(lái)越熱門，從最開始發(fā)現(xiàn)我們的免疫系統(tǒng)能抑制癌癥生長(zhǎng)，到后來(lái)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中免疫機(jī)制的多重作用，再到目前陸續(xù)跟進(jìn)的臨床實(shí)驗(yàn)，癌癥免疫療法爭(zhēng)論不休，同時(shí)也成果不斷。然而在臨床上只有20%的患者會(huì)對(duì)這些治療方法產(chǎn)生應(yīng)答，因此科學(xué)家們亟待了解成功應(yīng)答背后的因素。一項(xiàng)最新研究指出腫瘤新抗原（tumor neoantigens）能幫助醫(yī)師們了解癌癥患者對(duì)癌癥免疫療法的應(yīng)答情況，這將為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化癌癥治療鋪平道路。這一研究成果公布在2016年3月的Science雜志上。

當(dāng)前以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的癌癥免疫治療只對(duì)小部分的患者群體起效。因此，需要新的癌癥免疫療法來(lái)讓更多的患者受益。在發(fā)表于2016年3月17日Nature雜志上的新研究中，中科院上海生命科學(xué)研究所生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的許琛琦研究小組與李伯良課題組發(fā)現(xiàn)，抑制膽固醇酯化（cholesterol esterification）可以增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞（也稱作殺傷性T細(xì)胞）的抗腫瘤活性。

3月14日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所2009 年“千人計(jì)劃”引進(jìn)海外高層次人才，現(xiàn)任德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)和免疫學(xué)教授同時(shí)兼任中國(guó)科學(xué)院生物物理研究感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員的傅陽(yáng)心博士，則在Cancer Cell雜志上，報(bào)告了一種能夠讓癌癥治療更上一層臺(tái)階的新策略，以及一種測(cè)試和完善這種新型免疫治療的方法。