蛋白質聚集體被認為是導致阿爾茨海默氏癥或亨廷頓氏病神經細胞死亡的一個原因。來自馬克斯普朗克生物化學研究所的研究人員在《自然》（Nature）雜志上報告稱，他們現在破解了聚集體形成的一種細胞新機制。

錯過蛋白質生成的終止信號會錯誤地導致在蛋白質的末端合成賴氨酸長鏈。這轉而阻礙了細胞的蛋白質工廠——核糖體。健康細胞檢測到受阻的核糖體會快速破壞無用的蛋白。如果這一重要的質量控制機器不能正常發揮功能，缺陷蛋白質累積會形成有毒的聚集體。

為了能夠在未來治療這些神經退行性疾病，馬克斯普朗克生物化學研究所細胞生物化學系主任Ulrich Hartl和他的研究小組多年來一直在研究神經細胞死亡的原因。人們認為蛋白質沉積——錯誤折疊蛋白的聚集體是一個決定性原因。

論文的第一作者Young-Jun Choe解釋說：“我們證實是蛋白質藍圖缺陷促進了聚集體形成，內部的質量控制機器無法檢測到它們。”

在每個細胞中，蛋白質作為小分子機器執行著重要的功能。Choe 說：“可以將DNA設想為細胞核中的一個巨大的蛋白質藍圖庫。為了生成蛋白質，首先要生成藍圖的一份拷貝文件mRNA。然后mRNA從細胞核移至核糖體，構建出由氨基酸構成的蛋白質。

必要的終止信號

mRNA包含起始信號，關于蛋白質結構的信息，終止信號，其末端還有一個poly(A)尾。如果由于輻射或致突變性物質，這一藍圖受損，可以導致終止信號喪失。因此，在核糖體生成蛋白質后，無法釋放完整的蛋白質。轉而，poly(A)被解讀成藍圖，添加上額外的氨基酸。正電荷的賴氨酸鏈因此阻斷了這一蛋白質工廠，蛋白質合成陷入停頓。

在蛋白質制造過程中健康細胞有一個非常有效的質量控制過程。會挑選、修復或快速破壞錯誤折疊的無用蛋白。Ltn1p是質量控制的一個重要組件。“如果在病理改變細胞中Ltn1p不活化，或失去質量控制的其他元件，缺陷蛋白質會在細胞內部累積并形成聚集體，”Park說。

利用一種小鼠模型，研究人員現在證實了質量控制發生故障的致命后果。具有相關突變的動物顯示出一些晚期神經退行性疾病癥狀，且移動能力受限。

粘性團塊

形成的蛋白質聚集體具有粘性表面且充當了種子。它們最終也會結合沒有缺陷，對細胞至關重要的功能性蛋白質。由此細胞失去穩定，長期來看會受到損傷。有意思地是，根據Ulrich Hartl所說，就這一點而言細胞似乎遵循了一種已知的模式。

“huntingtin蛋白會自發形成聚集體，是導致神經退行性疾病亨廷頓氏病形成的原因。從以往對huntingtin蛋白的研究中我們已經知道，蛋白質聚集體還會結合沒有缺陷的重要蛋白。”

Ulrich Hartl說：“我們的研究結果不僅闡明了神經推行疾病形成的一個潛在機制，還發現了蛋白質可以形成聚集體并損傷細胞的一種方式。這證實了我們的假設：抑制蛋白質聚集是當前大量仍無法治愈的神經退行性疾病一種有前景的治療方法。”

不久前，Ulrich Hartl還與Mark Hipp一起領導馬克斯普朗克生物化學研究所的科學家們，證實蛋白質聚集體的定位強有力地影響了細胞的存活。盡管細胞核內的蛋白質聚集體幾乎不影響細胞功能，在細胞質內相同蛋白質聚集體則可干擾細胞核與細胞質間一些重要的運輸路徑，由此阻礙了蛋白質和RNA進出細胞核。最終這可以導致受累細胞死亡及疾病發展。研究結果發布Science雜志上。

當細胞暴露于非致命性高溫下時形成蛋白質聚集體似乎是一種有組織的應激反應的一個組成部分，而非是在遭到破壞的過程中受損蛋白累積所致。在發表于2015年9月Cell雜志上的研究論文中，來自芝加哥大學和哈佛大學的科學家們發現完全可以逆轉蛋白質聚集體——在細胞回到正常溫度之后，聚集的蛋白質會松開，恢復它們正常的細胞功能。研究發現一些蛋白質保持完整，甚至在聚集狀態時也具有功能。

2015年8月，來自德國的研究人員成功地解碼了對于在人類細胞中分解蛋白質聚集體非常關鍵的基本機制。他們的體外實驗揭示出了聚集體分解為蛋白質分子多階段的生物化學過程。研究結果發布在Nature雜志上。