Science驚人發現:缺氧可以救命?
日期:2016-02-29 10:07:39
對大多數生物來說,氧氣對于生命至關重要。但生物學是復雜的,希望能夠治療線粒體缺陷疾病的一些研究人員現在提出,反過來有可能也是正確的:剝奪細胞的氧氣可能對健康大有益處。盡管這一意外的想法迄今只在細胞和動物身上進行了測試驗證,一些科學家已經在考慮降低氧水平是否可以治療某些罕見但卻致命的疾病。
這一策略源自一項發表在《科學》(Science)雜志上的線粒體研究。線粒體是細胞的能量工廠。當這些細胞器變弱,無法生成足夠的能量時,它們支持的生物體可能會陷入麻煩。例如,某些罕見的破壞性疾病就是由于線粒體中的DNA或是控制它們的核DNA發生突變所引起。線粒體疾病相對少見,在美國每4000個嬰兒中有一人受累于這類疾病。一些孩子會出現生長緩慢或肌肉無力;另一些則會發生神經功能缺陷或心臟病。當前迫切需要新的治療方法。
佛羅里達大學的Peter Stacpoole說:“我們沒有任何獲得食品和藥物管理局(FDA)批準的療法來治療原發性線粒體疾病,我們一直都在尋找它。”
盡管線粒體疾病的影響各異,它們的核心都是破壞了機體生成ATP的途徑。ATP是一種儲存能量,幫助將能量移至整個細胞的至關重要的分子。哥倫比亞大學神經學家Michio Hirano說,一些線粒體疾病治療目的在于提高ATP的生成。
這是一條合乎邏輯的線路。然而,在新研究中該研究小組沒有采用預定的策略,而是選擇了從零開始尋找新療法。麻省總醫院的線粒體生物學家Vamsi Mootha,他的研究生Isha Jain及同事們利用了一種流行的DNA編輯工具CRISPR,在經改造和線粒體病患者具有相同問題的人類細胞中敲除了大約1.8萬個不同的基因。他們想看看當刪除特異基因時,哪些遭到線粒體毒素傷害的細胞能夠生存下來。“我們受到了極大的沖擊,”Jain說。它是稱作為VHL(von Hippel-Lindau)因子的基因,VHL編碼的一種蛋白對細胞缺氧反應起剎車作用。失活VHL基因,動物做出的反應就好像它們處于低氧環境中(缺氧)一樣。
Jain研究小組發現,在線粒體功能障礙的斑馬魚中,關閉VHL幾乎讓它們的壽命延長了一倍。隨后他們轉向了罹患一種人類線粒體疾病——Leigh綜合征的小鼠。研究人員讓這些動物處在長期稀薄的空氣中——與人們在阿爾卑斯山脈最高的勃朗峰頂峰上體驗的氧水平相似。相比未處理小鼠大約2個月的存活期,缺氧處理組小鼠生存時間超過了6個月。“結果遠比我們預期的更加驚人,”Mootha說。
Mootha研究小組仍在設法了解缺氧為何能幫助罹患線粒體疾病的動物。“這是非常違反直覺的。這真的很新奇,并采用了動物模型……這絕對是戲劇性的,”Stacpoole說。Mootha提出一種可能就是,在缺氧抑制急需的ATP生成的同時,它也減少了自由基的生成,自由基是一些可以損傷組織的有害分子,其有可能導致了線粒體疾病患兒的一些問題。研究小組考慮的另一種可能是,缺氧激活了替代的ATP生成信號通路,幫助生物體正常發揮機能。
持續缺氧對人類是不現實的,剝奪細胞的氧氣還可以刺激癌癥。但或許還有其他的方法來利用控制缺氧的信號通路,例如采用某些藥物。Mootha和同事們也在研究間歇性低氧是否可與持續低氧產生同樣的效應;這將更容易在人類身上進行測試,例如在夜晚將人置于低氧帳篷中。
加拿大安大略省金斯頓女王大學心臟病學家Stephen Archer說,應該謹慎考慮缺氧的潛在利益和危害。然而考慮到當前線粒體疾病缺乏治療辦法,他仍然對開展更多的動物實驗測試這一想法持開放態度,并對其他人發出了同樣的呼吁。
線粒體疾病是最復雜的全遺傳疾病之一。2014年2月,日本筑波大學發表公報說,該校林純一教授領導的研究小組在動物實驗中發現,通過選擇卵子,可以防止線粒體疾病在動物“母嬰”間遺傳。
2014年3月,美國Whitehead 研究所David Sabatini實驗室的研究生Walter Chen和博士后Kivanc Birsoy,發現了如何挽救這些經受線粒體功能障礙的細胞,這一發現可為這類疾病帶來新的療法。
2015年2月,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國研究組,揭示了線粒體疾病中的線粒體功能互補之謎,首次發現一種新的線粒體功能互補模式:“初始代謝補償”效應及其調控機制。該發現對線粒體間物質交換和功能補償效應帶來了“概念性”的突破,為線粒體疾病的治療提供了理論基礎和新的靶點。
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