Nature新研究助力改善艾滋病治療
日期:2016-02-18 08:58:57
明尼蘇達大學的Hideki Aihara、Zhiqi Yin 和Ke Shi,與來自康奈爾大學和圣路易斯大學的同事們一起,在探索對抗艾滋病及以逆轉錄病毒為基礎的癌癥新療法上取得了重大的進展。
在發表于2月18日《自然》(Nature)雜志上的一篇研究論文中,研究人員描繪他們采用一種實驗程序,向著一些固定的分子發射X射線,由此發現了一種致癌逆轉錄病毒RSV將許多拷貝的整合酶聚集到一起形成微小的分子鉗,將RSV遺傳物質插入到宿主細胞遺傳物質中,招募后者生成更多逆轉錄病毒的機制。
由于RSV是HIV-1逆轉錄病毒的一個近親,這項工作有潛力用于改善艾滋病的治療。
論文的資深作者、明尼蘇達大學生物化學、分子生物學與生物物理學系副教授Aihara說:“這肯定能幫助開發出一些靶向整合酶功能的抗逆轉錄病毒藥物。最終,我們希望能夠抑制HIV整合,為此目的我們需要知道HIV整合酶的復雜結構。”
為了完成這項研究,研究人員首先必須弄清楚如何生成適當大小可進行分析的穩定蛋白質-DNA復合物,及將其固定為晶體結構——這一過程耗費了他們數年的時間。接下來他們用X射線轟擊它,捕獲了當X射線穿過這一晶體時四處撞擊的數據。在獲得X射線散射圖像后,又花了三年時間利用明尼蘇達超級計算研究所的先進計算能力進行復雜的計算,從中推導出了固定分子的精確位置和結構。最后,他們獲得了一個巨大的驚喜:盡管其他的病毒利用由4個整合酶分子組成的復合物引導宿主和病毒DNA就位并糾正了它們,RSV卻利用了8個整合酶。
Aihara說:“這一結構與我們預期的有很大的不同。最初它看起來很奇怪,但當我們開始尋找細節時,一切都是有意義的。”
現在Aihara正著手對HIV整合酶完成相同的工作,研究HIV整合酶比RSV整合酶的難度要大得多,但生成的結果對于設計抗HIV療法將更加的有用。“我們想看看HIV是否也具有這種意外的組裝。我們認為會是這樣,但我們還需要證據。”
HIV整合酶是病毒DNA復制所必需的3個基本酶之一,是抗HIV藥物設計一個非常有前景的新靶標。HIV整合酶結構問題是困擾科學家們20多年的難題,2010年來自倫敦帝國學院、哈佛大學的科學家們在Nature雜志上發表了有關HIV整合酶結構的重要研究進展。
2014年,比利時魯汶大學分子病毒和基因治療實驗室的研究人員在《Cell Host & Microbe》發表的一項研究指出,HIV整合酶中的兩個位點與宿主DNA直接接觸,決定了病毒在人類DNA中的插入位點。
2015年,發表在Science Translational Medicine雜志上的兩項研究證實,每月注射一次一種HIV整合酶抑制劑GSK744 LA,可保護雌猴免受一種猴形式HIV陰道感染。
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