癌癥是由攜帶DNA突變（DNA復(fù)制過(guò)程中發(fā)生的“復(fù)制錯(cuò)誤”）的異常細(xì)胞增殖引起的。如果這些錯(cuò)誤經(jīng)常發(fā)生而對(duì)生物沒(méi)有任何破壞性影響，那么其中一些就會(huì)影響基因組的特定部分，并引起突變細(xì)胞的增殖，然后侵入機(jī)體。即便一個(gè)小小的單堿基突變，也會(huì)導(dǎo)致癌癥，例如，2015年11月，兒童腫瘤學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)至關(guān)重要的DNA單堿基改變，使得兒童易于罹患一種侵襲性的兒童癌癥——神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并在腫瘤形成后推動(dòng)了疾病進(jìn)展，這項(xiàng)研究發(fā)布《自然》（Nature）雜志上。

而有一些基因和蛋白，它們平時(shí)在體內(nèi)發(fā)揮有利的作用，一旦遇到合適的機(jī)會(huì)，就可能發(fā)生“叛變”，誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生。例如，2014年6月，來(lái)自克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的研究人員在《Cell》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，一種在促血管生產(chǎn)中起關(guān)鍵作用的蛋白，存在從前未知的變異體，其可抑制腫瘤生長(zhǎng)，減慢新血管形成——這是癌癥轉(zhuǎn)移的一個(gè)必要條件。在2015年11月，來(lái)自美國(guó)Wistar研究所、第二軍醫(yī)大學(xué)和南京大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)，在許多癌癥患者中發(fā)生突變的SPOP基因，當(dāng)發(fā)揮正常功能時(shí)，則充當(dāng)了一個(gè)抑癌基因，從而為我們展現(xiàn)了一個(gè)基因致癌或抑癌的善惡兩面。

幾年前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在我們自己的細(xì)胞中有一個(gè)重要突變?cè)?span lang="EN-US">APOBEC，這個(gè)蛋白的功能通常是作為保護(hù)劑對(duì)抗病毒感染。近期，瑞士和俄羅斯的一個(gè)科學(xué)家小組，在瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)（UNIGE）遺傳學(xué)家Sergey Nikolaev的帶領(lǐng)下發(fā)現(xiàn)， APOBEC能夠利用我們DNA復(fù)制過(guò)程中的一個(gè)弱點(diǎn)，來(lái)誘發(fā)我們基因組中的突變。

APOBEC是一種有用、但危險(xiǎn)的內(nèi)嵌細(xì)胞蛋白。它主要是為了對(duì)抗病毒，它只有改性單鏈DNA（通常是單鏈的病毒DNA）的力量。因此，我們的雙鏈人類DNA應(yīng)該不會(huì)被改變。但是，研究人員已經(jīng)觀察到， APOBEC誘導(dǎo)的突變，可能存在于許多腫瘤細(xì)胞中，遍及整個(gè)基因組。APOBEC——可能只影響單鏈DNA，是如何成為人類許多癌癥的原因呢？科學(xué)家已經(jīng)提出證據(jù)表明，約20%來(lái)的APOBEC突變來(lái)自于DNA中的一種異常，稱之為“雙鏈斷裂”，一段時(shí)間后，這種異常會(huì)使DNA處于一種單鏈的狀態(tài)。正是在這個(gè)特別的時(shí)刻，APOBEC造成了多個(gè)突變。但是如果這種機(jī)制占APOBEC相關(guān)突變的20%，UNIGE的科學(xué)家和莫斯科的同事能夠理解調(diào)控剩余80%的機(jī)制。

DNA復(fù)制的機(jī)器

在細(xì)胞分裂過(guò)程中，DNA必須根據(jù)一個(gè)精確的過(guò)程和時(shí)間進(jìn)行復(fù)制，才能從原來(lái)的DNA產(chǎn)生2個(gè)相同的拷貝。復(fù)制起始于一個(gè)特定位置。然后，兩條原始鏈的分離和新鏈的合成，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)復(fù)制叉：隨著復(fù)制叉沿染色體移動(dòng)，新鏈被重新構(gòu)建。在DNA復(fù)制過(guò)程中，兩條鏈通過(guò)不同的機(jī)制進(jìn)行復(fù)制，這些機(jī)制取決于復(fù)制叉的方向。如果其中一條鏈被立刻構(gòu)建起來(lái)，第二條鏈就不可能被快速重建。因此，一條鏈——“領(lǐng)先鏈，”從來(lái)不作為單鏈DNA而存在，而另一條鏈——“滯后鏈”，仍然作為一條單鏈存在一段時(shí)間。

Sergey Nikolaev解釋說(shuō)：“既然我們知道，APOBEC只能使單鏈DNA發(fā)生突變，那么，為了識(shí)別單鏈停留時(shí)間更長(zhǎng)的DNA區(qū)域，我們就需要確定復(fù)制叉的方向。我們第一次成功地在人類細(xì)胞中做到了這一點(diǎn)。我們能夠識(shí)別大約20%的基因組的復(fù)制叉方向，與‘領(lǐng)先鏈’相比，我們?cè)?lsquo;滯后鏈’上發(fā)現(xiàn)了多達(dá)兩倍的突變。”有了這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們有證據(jù)表明，APOBEC可能投機(jī)取巧地利用“滯后鏈”仍然是單鏈的瞬間，從而更弱。

影響我們最重要基因的那些突變

DNA復(fù)制程序是非常保守的：它開(kāi)始于一個(gè)定義良好的起點(diǎn)。我們最重要和最受保護(hù)的基因在早期復(fù)制，而一些不太重要的基因則在晚些時(shí)候才被復(fù)制。通常情況下，在后期復(fù)制的基因組區(qū)域中，突變率在三倍以上。

本文第一作者、俄羅斯科學(xué)院的Vladimir Seplyarskiy解釋說(shuō)：“我們很驚訝地觀察到，在APOBEC癌癥中，突變率均勻分布在所有區(qū)域。當(dāng)APOBEC參與進(jìn)來(lái)時(shí)，突變發(fā)生在復(fù)制的早期，并影響重要的基因。因此，這些突變的傾向，要比其他類型的突變更有害。我們?nèi)匀徊恢罏槭裁?，?span lang="EN-US">APOBEC似乎充當(dāng)受影響的細(xì)胞中的復(fù)制機(jī)制的一個(gè)默認(rèn)標(biāo)志，為投機(jī)取巧的突變?cè)箝_(kāi)方便之門(mén)。事實(shí)上，早期復(fù)制的基因區(qū)域不應(yīng)該在一個(gè)單鏈狀態(tài)停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以便于APOBEC行動(dòng)。這意味著，甚至在APOBEC出現(xiàn)之前，就有什么事情出了錯(cuò)。”科學(xué)家們將繼續(xù)他們的研究，更好地了解“腫瘤細(xì)胞如何從健康細(xì)胞差異性地復(fù)制它們的DNA”。