何川教授:那些調控基因的核酸修飾
日期:2016-01-23 09:12:18
細胞中的核酸攜帶許多不同的化學修飾,這些修飾過去被認為是靜態的,只起到微調效果。然而近來科學家們發現核酸修飾實際上是動態變化的,并且在真核生物的一系列細胞過程中起到了不可或缺的關鍵作用,尤其是在基因表達調控方面。
何川教授對核酸修飾領域的發展史進行概述,著重介紹了核酸修飾鑒定和功能探索中取得的最新進展。文章覆蓋了許多在生物系統中起重要調控作用的核酸修飾,包括DNA上的5mC及其衍生品、6mA,mRNA和長非編碼RNA上的m6A、假尿嘧啶(Ψ)和m5C。此外,文章還簡單闡述了其他非編碼RNA(比如tRNA、miRNA和snRNA)上的修飾。
5mC是哺乳動物基因組中最常見的一種表觀遺傳學修飾,由DNA甲基轉移酶催化,廣泛參與了細胞對基因表達的調控,與生長、發育和多種疾病有關。之前人們已經充分證明這種DNA甲基化在啟動子沉默中起作用,但還不了解它們對增強子的影響。2014年09月Molecular Cell雜志發表的一項研究,揭示了甲基化和去甲基化對增強子活性的調節。
研究人員在小鼠胚胎干細胞中繪制了5mC和5hmC的單堿基高分辨率圖譜。5hmC作為5mC的一個衍生品,是DNA去甲基化的一個中間產物。研究表明,甲基化和去甲基化決定了細胞分化過程中的轉錄組重編程。
6mA是一種廣泛存在于原核生物的甲基化修飾堿基,主要在宿主防御系統中起作用。最近科學家們發現6mA在真核生物中也比較普遍,而且承擔著重要的生物學功能。2015年10月哈佛大學的施揚(Yang Shi)教授與何川教授在權威期刊Nature Reviews Molecular Cell Biology上發表文章,回顧了真核生物6mA近期取得的一系列研究進展。這篇文章為人們展示了在基因組中檢測6mA的各種方法,比如特異性抗體和6mA敏感的限制性內切酶。此外,文章還介紹了介導6mA 的DNA甲基轉移酶和去甲基化酶,探討了這種DNA修飾在調控轉錄、轉座元件活性和跨代表觀遺傳中起到的作用。他們認為,6mA是真核生物的一種新表觀遺傳學標記。
m6A是真核生物mRNA上最常見的一種轉錄后修飾,這種可逆的RNA甲基化修飾與人類疾病有關。不過,人們還不清楚m6A在哺乳動物發育過程中起到了什么具體作用。2015年3月Nature雜志發表的一項研究顯示,m6A是促進miRNA生成的關鍵性轉錄后修飾。MicroRNA(miRNA)是一類約22nt大小的內源RNA,在基因表達中起著重要的調控作用,參與了多種生理和病理過程。miRNA生成是一個復雜的過程,初級miRNA(pri-miRNA)需要經過細胞核和細胞質內的一系列加工才能形成成熟的miRNA。
假尿嘧啶化(pseudouridylation)是穩定RNA上最豐富的一種內部轉錄后修飾,在這一過程中尿嘧啶(U)的化學結構發生改變形成假尿嘧啶(ψ)。假尿嘧啶化普遍存在于tRNA、rRNA和snRNA中,對于剪接體snRNA和rRNA的生物合成和正常功能非常重要。2015年8月,北京大學的伊成器研究員在權威期刊Nature Reviews Molecular Cell Biology 上發表文章,探討了RNA假尿嘧啶化在轉錄組中的動態變化。隨著首個全轉錄組RNA假尿嘧啶化圖譜的完成,人們了解到了更多的假尿嘧啶化RNA。文章指出,RNA假尿嘧啶化涉及了細胞的壓力應答,而且mRNA也是假尿嘧啶合成酶的作用靶標。mRNA的假尿嘧啶化可能代表一種全新的機制,能夠進一步增大細胞蛋白質組的復雜性。
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