1月1日，來自斯坦福大學醫學院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在國際學術期刊《EMBO Molecular Medicine》發表題為“CRISPR/Cas‐mediated genome editing to treat EGFR‐mutant lung cancer: a personalized molecular surgical therapy”的研究成果。該研究指出，隨著CRISPR/Cas技術的改進與成熟，將這種分子手術方法與傳統手術、放療和/或TKI治療相結合，將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者的生存率。

在全球范圍內，肺癌（LCa）是男性中最常見的類型的癌癥。在2015年，約有150000美國人會死于這種疾病。約有85%的肺癌是非小細胞型（NSCLC），包括腺癌和鱗狀細胞癌。目前公認的LCa療法——取決于疾病階段，包括手術、放療、和/或靶向/化學療法。一直以來，非特異性的化療細胞毒性，都是使用藥物來管理癌癥的方法長期存在的一大障礙。然而，在EGFR（突變的肺腺癌）中，用TKIs的靶向藥物療法的出現，已經大大減輕了這種擔憂。

EGFR是一種跨膜糖蛋白，具有細胞外配體結合域，一個跨膜結構域和一個胞內酪氨酸激酶結構域。配體結合可激活細胞內的酪氨酸激酶，這可通過級聯下游信號促進細胞內途徑，促進大量的細胞內途徑支持癌癥表型。這些包括細胞增殖、新生血管形成、侵襲和轉移，減少的細胞凋亡，與Warburg效應激活的根本通路。

EGFR酪氨酸激酶的組成性激活，是一種基因突變的結果，在一小部分肺腺癌患者中有過報道。這些EGFR突變在東亞地區的女性患者中更為頻繁。最常見的突變是外顯子19缺失，以及外顯子21的點突變。已有研究開發出來幾種藥物——如吉非替尼和厄洛替尼，通過與ATP競爭，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。這些藥物（TKIs）已成為EGFR突變的轉移性NSCLC的一線療法。雖然TKIs已被證明對于EGFR突變的LCa具有顯著的初步療效，但不幸的是，幾乎所有的患者在兩年內都對藥物產生了耐藥性。這種獲得性耐藥性往往來自于外顯子20的二次突變。

CRISPR/Cas9介導的基因編輯是一種強大的新技術，可以對細胞基因組作出精確的變化。這項技術目前在研究實驗室中得到了廣泛應用，但它尚未在臨床上產生影響。在這項研究中，作者提出了這項技術進展的一個潛在的令人興奮的臨床應用——允許個性化的、分子的外科手術，來糾正或破壞突變的EDFR。研究人員在來自患者活檢標本的腫瘤中去除了EGFR基因突變，他們發現，EGFR——突變的基因將被傳遞CRISPR/Cas系統的病毒修復或破壞。

研究人員以最常見的初級和二次EGFR突變，證明了這種方法的可行性。這些建議的基因組DNA“分子手術”，可以一種個性化、并可能永久性的方式，靶定疾病的原因。這種方法可以與傳統的手術治療、放射治療或化學/靶向治療相結合。

正如任何治療方法一樣，這種策略可能被其他細胞增殖途徑的反饋去抑制所顛覆。然而，在最低限度上，CRISPR/Cas療法將能阻止二次基因組突變——TKI耐藥性的主要原因。巧妙設計的sgRNAs、精細管理潛在的脫靶效應和有效的傳遞，對于CRISPR/Cas介導的治療方法成功與否，將是必不可少的。隨著CRISPR/Cas技術的改進與成熟，將這種分子手術方法與傳統手術、放療和/或TKI治療相結合，將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的NSCLC患者的生存率。