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高福院士PNAS發(fā)表重要新成果

日期:2016-01-11 09:04:52

 在高福(George F Gao)院士的領導下,來自中國科學院微生物研究所、四川大學等處的研究人員,揭示出了人類破骨細胞相關受體(OSCAR)識別膠原蛋白的結構基礎,并為未來開發(fā)出特異性調節(jié)膠原蛋白及膠原蛋白互作的新療法提供了一種有前景的策略。這項工作發(fā)布在17日的《美國國家科學院院刊》(PNAS)上。

 

OSCAR是一種激活型的免疫球蛋白(Ig)樣膠原蛋白受體。小鼠OSCAR只表達于破骨細胞,而人OSCAR可表達于破骨細胞、單核細胞、粒細胞、巨噬細胞及單核細胞來源的樹突細胞上。目前認為OSCAR是破骨細胞形成過程中的關鍵分子之一。OSCAR能促進破骨細胞形成及存活,促進趨化因子如單核細胞趨化蛋白1、中性粒細胞激活肽78生成,進一步招募前體破骨細胞并促進其分化。此外,研究證實OSCAR還在免疫系統(tǒng)中起重要作用,它能促進免疫細胞的激活和成熟,阻止細胞凋亡,促進促炎因子循環(huán),從而調節(jié)先天和后天免疫。

 

作為淋巴細胞受體復合物(LRC)蛋白家族的成員之一,OSCAR與這一家族其他的膠原蛋白受體包括糖蛋白VI、白細胞相關免疫球蛋白樣受體1LAIR1)和白細胞免疫球蛋白樣受體B4具有高度的序列和結構同源性,但它只識別一種獨特的膠原蛋白序列。

 

在這篇文章中,研究人員提供了游離形式的OSCAR以及與CLP的復合物的晶體結構。這些結果揭示出CLP肽只結合OSCAR其中的一個免疫球蛋白樣結構域:膜近側結構域(domain 2)。是由OSCAR蛋白不同尋常的形貌促進了這種結合模式,OSCAR蛋白顯示一個鈍域間角,domain 2相對膜遠側結構域domain 1旋轉。并且,CLPOSCAR結合似乎主要是由一些酪氨酸殘基及一個淺Phe口袋構象改變所介導。此外,他們還將CLP作為破骨細胞生成的抑制劑進行了調查,發(fā)現長度為40個氨基酸的肽是確保體外充分抑制破骨細胞生成的必要條件。

 

這些結果提供了OSCAR識別膠原蛋白模式及利用合成肽matrikines來抑制破骨細胞生成的一些有價值的結構新見解。

 


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