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Nature子刊驚人發現:抑癌的snoRNA分子

日期:2015-11-24 08:52:56

 根據斯坦福大學醫學院的研究人員所說,一對原以為只是充當細胞管家的RNA分子,在超過四分之一的常見人類癌癥中缺失。腫瘤中喪失這些RNA分子的乳腺癌患者相比于其他的乳腺癌患者生存率要低。

 

研究人員發現,這些RNA分子直接結合并抑制了一個眾所周知的癌癥相關蛋白KRAS。在缺失這些分子的情況下,KRAS會過度活化,向細胞持續發送信號促進細胞分裂。

 

斯坦福大學醫學院皮膚病學系主任及教授Paul Khavari說:“這是第一次證實這類RNA分子發揮了強大的腫瘤抑制子作用。它是通過抑制細胞中最強有力的一種致癌蛋白來做到這一點的。”

 

Khavari是發表在1123日《自然遺傳學》(Nature Genetics)雜志上這項研究的資深作者。主要作者是斯坦福高級研究員Zurab Siprashvilli博士。

 

癌基因指的是一種突變時可導致癌癥的基因。突變基因會生成功能失常的蛋白來促進細胞失控性分裂,或使得它能夠避開阻止細胞分裂或啟動細胞自殺程序保護生物體的正常檢查點。

 

KRAS蛋白是一種癌基因產物。這一蛋白定位在細胞外膜上,發揮開關作用控制細胞分裂。通常,它會幫助細胞適當響應呼吁細胞生長的外部信號。當突變之時,它會促進細胞反復經歷細胞分裂。KRAS突變是許多人類癌癥形成至關重要的一個步驟。

 

致命性缺失

 

研究人員研究的RNAs是一類稱作為小核仁RNAsnoRNAs)的非編碼小RNA分子。不同于我們更加熟悉的信使RNA分子:負責將來自細胞核中DNA的蛋白質制造指令帶到外面的細胞工廠核糖體處,非編碼RNAs執行其他重要的細胞功能。例如,眾所周知,SnoRNAs幫助組裝了核糖體。Siprashvilli和同事們則對了解snoRNAs在人類癌癥形成中所起的作用感興趣。

 

為此,他們比較了21種不同癌癥類型中的5,473個腫瘤基因組及周圍正常組織的基因組。在許多方面,癌細胞代表了生物學的西部荒原。這些細胞在缺乏正常生物檢查點的情況下放肆地分裂,由此它們以比正常高得多的速度發生突變或喪失基因。隨著基因組中不斷累積錯誤,事情變得越來越失控。

 

研究人員發現在12種常見人類癌癥,包括皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中,10-40%的腫瘤缺失一對稱作為SNORD50A/BsnoRNAs。他們指出腫瘤缺失SNORD50A/B的乳腺癌患者,和相比正常組織,腫瘤中這些RNAs分子水平降低的皮膚癌患者,比同類患者存活下來的可能性更小。

 

Khavari說:“我們搜查了在癌細胞中高度異常的一些基因組區域。驚訝地發現SNORD50A/B在如此多不同類型的癌癥中頻繁缺失。它們缺失的頻率與其他一些非常著名的腫瘤抑制基因一樣。”

 

由于snoRNAs最眾所周知的作用是充當細胞管家,因此發現SNORD50A/B如此直接地參與了人類癌癥令人感到驚訝。Khavari和同事們展開了調查,了解這些RNAs是否與癌細胞中任何的特定蛋白質相關。

 

Khavari 說:“令人震驚地是,我們發現這些RNA結合了RAS家族中的一些蛋白,尤其是KRAS。這真是我們期待的最后一件事。其特別令人驚訝是因為十多年來我的實驗室一直在對KRAS開展深入研究,因此這真是太巧了。”

 

刺激癌細胞分裂

 

Siprashvilli著手尋找了更多有關KRASSNORD50A/B互作的信息。他發現當他在實驗室中培養的人類黑色素瘤和肺癌細胞中刪除SNORD50A/B時,細胞更快速地分裂,顯示出更多的癌性狀。

 

最后,他們證實當SNORD50A/B結合KRAS時,它會抑制KRAS蛋白結合一種稱作為法尼基轉移酶(farnesyltransferase)的活化分子的能力。法尼基轉移酶改變KRAS蛋白使得它能夠去到細胞膜等待外部生長及分裂信號。

 

Khavari 說:“通常情況下,SNORD50A/B和法尼基轉移酶協同作用來平衡KRAS的功能,使得它能夠適當響應外部信號。當缺失SNORD50A/B時,平衡會向著KRAS過度激活傾斜。”

 

換句話說,當基因組中喪失SNORD50A/B編碼基因時,KRAS會自由地刺激腫瘤細胞反復經歷細胞分裂。

 

Khavari指出,許多制藥公司一直在努力但卻從未成功地找到一種方法來阻斷法尼基轉移酶激活KRAS的能力。了解SNORD50A/B RNAs在這一過程所起的作用可以為在癌癥中阻斷KRAS功能打開新的大門。

 


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