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PNAS:跟隨諾獎腳步解析DNA修復(fù)

日期:2015-11-11 09:22:15

 最近,密歇根大學(xué)的一項研究發(fā)現(xiàn),細菌細胞內(nèi)的一類蛋白質(zhì),能夠從事一種“搜救”型的活動,搜尋錯配的DNA,并修復(fù)它,以阻止可能與某些癌癥相關(guān)的危險突變。

 

密歇根大學(xué)分子、細胞和發(fā)育生物學(xué)副教授Lyle Simmons指出,眾所周知,蛋白質(zhì)MutS可以識別并修復(fù)細胞中的DNA錯配,但是,它如何檢測這種罕見的事件,直至現(xiàn)在還不清楚。這項研究結(jié)果發(fā)表在十一月二日的《PNAS》雜志,有助于我們進一步了解DNA中的錯誤是如何被發(fā)現(xiàn)和修復(fù)的。

 

MutS蛋白是參與DNA錯配修復(fù)的第一個蛋白,負責(zé)檢測可能使人類易患某些癌癥(一種稱為Lynch綜合征的遺傳性疾病或癌癥家族綜合征)的罕見錯誤。Simmons說,如果一個人的錯配修復(fù)系統(tǒng)受到阻礙,突變率就會增加1001000倍。許多Lynch綜合征患者,在MutS修復(fù)蛋白通路中有一個突變,更易患上結(jié)腸癌和胃癌、卵巢癌、小腸癌等等。

 

化學(xué)助理教授Julie Biteen說:“這里一個很特別的問題是,MutS如何在數(shù)以千計的錯誤配對中發(fā)現(xiàn)其罕見的DNA錯配靶標。”在人體內(nèi),每3000萬到6000萬個正確配對的堿基,只發(fā)生一次錯配。

 

Biteen說:“以前的工作,包括諾貝爾獎得主Paul Modrich的工作,表明MutS可以與DNA在試管中進行相互作用。在這里,我們在一個活細胞內(nèi)觀察MutS蛋白的運動,以探討MutS如何與活細胞內(nèi)的DNA相互作用。”

 

研究人員在細菌中研究MutS蛋白,很有可能這個蛋白也在人類中發(fā)揮相同的作用。Simmons說:“我們?yōu)榱私饧毎绾伪苊馔蛔兊於嘶A(chǔ)。此外,我們的工作正在推動我們開發(fā)新的顯微技術(shù),以后可用來理解人體細胞中的MutS蛋白如何發(fā)揮功能。”

 

為了看到這個蛋白,研究人員們將MutS蛋白與一個熒光標記融合,并用激光激發(fā)熒光。Simmons說,然后,他們可以追蹤穿過活體細胞的單個分子,類似于在擁擠的房間里用聚光燈對著一個人。

 

他們發(fā)現(xiàn),MutS快速移動到覆蓋整個擬核,然后當它到達DNA復(fù)制的地方時,顯著減慢。在這個復(fù)制位點,MutS確定并固定錯配。

 

Simmons說:“我們的研究表明,快速移動的蛋白不是尋找錯配,而是尋找復(fù)制的位點。一旦到達那里,它就會減慢并搜索DNA合成時發(fā)生的錯誤。”

 

有四個成對排列的堿基,每個堿基只有一個特定的配對伙伴。堿基對使兩個DNA螺旋鏈結(jié)合在一起,當錯誤的配對伙伴與最初的DNA堿基配對時,就會發(fā)生錯配。當這些DNA鏈復(fù)制時,遺傳信息被傳遞,復(fù)制的錯誤可能導(dǎo)致癌癥。

 

Biteen說,錯配的堿基對,可使復(fù)制叉上的DNA扭結(jié)。MutS蛋白本身在那個復(fù)制叉上,因此它準備捕獲任何錯誤。作為一個額外的好處,這個定位可能告訴MutS:哪一側(cè)被修復(fù)?哪一側(cè)是新的、改變了的DNA

 

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