Nature遺傳學:突變時鐘決定衰老與癌癥
日期:2015-11-10 08:51:42
人體每個細胞都含有一個拷貝的基因組。人們普遍認為,人的一生在不斷累積基因組突變。有些突變生成是爆發式的,這些突變往往是外部因素引起的,比如日光浴和抽煙。但也有一些突變過程是細胞內置的,以恒定的速度持續產生突變,就像不停運轉的時鐘。Nature Genetics雜志發表的一項最新研究,首次在人類細胞中揭示了這種時鐘般的突變過程。文章指出,這種突變的生成與人類衰老和癌癥有很大的關聯。
此前癌癥研究顯示,突變往往會在癌細胞基因組上留下分子印記,被稱為突變標簽(mutational signature)。研究人員對涉及36種癌癥類型的10,250個癌癥基因組進行了研究,并在其中發現了33個突變標簽。不過這些突變標簽中只有兩個具有時鐘特性,即Signature 1和Signature 5。研究顯示,這兩種突變在癌癥樣本中的數量,與確診時的患者年齡相關。
“我們的發現解決了一個長期懸而未決的問題,證實了突變分子時鐘的存在,”文章的通訊作者Dr Ludmil Alexandrov說。“這些時鐘的運行速度決定著細胞的衰老和癌變。”
研究表明,Signature 1和Signature 5在人體幾乎所有細胞類型中起作用,以恒定的速度慢慢累積突變。值得注意的是,這兩個過程的突變速度彼此之間差異很大,而且它們在不同腫瘤類型中的突變速度也并不相同。這說明Signature 1和Signature 5很可能屬于兩個不同的生物學過程。
Signature 1在更新快的細胞中突變速度最高,比如胃部細胞和大腸細胞。在這一過程中,特定的甲基化胞嘧啶轉變為胸腺嘧啶,引起基因組錯配,并在細胞分裂的時候形成突變。Signature 5的突變過程目前還是個謎,只知道其突變速度與細胞分裂次數無關。
“這是首次鑒定和定量突變分子時鐘,未來幾年我們將對所有類型的正常細胞直接進行大規模測序,進一步確定這種時鐘的運行速度,”文章的另一位通訊作者Sir Michael Stratton教授說。
這項研究對于癌癥患者也很有意義,舉例來說,醫生們也許能通過比較原發瘤和轉移瘤的基因組來評估腫瘤擴散時間。這些時鐘還有助于預測癌癥的發展(比如發生轉移或者獲得耐藥性),以便制定最佳的治療策略。