北京大學(xué)Cell子刊解析明星抑癌蛋白
日期:2015-11-09 09:27:36
來(lái)自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究人員證實(shí),響應(yīng)復(fù)制壓力PTEN通過(guò)MCM2控制了DNA復(fù)制過(guò)程。這一研究成果發(fā)布在11月5日的《Cell Reports》雜志上。
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部尹玉新(Yuxin Yin)教授是這篇論文的通訊作者。尹教授長(zhǎng)期從事腫瘤機(jī)理研究和抗癌藥物機(jī)理研究。他是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)抗癌基因p53在細(xì)胞周期和基因組穩(wěn)定性相互作用的人,其研究成果發(fā)表在Cell(1992年),引用次數(shù)達(dá)千次以上。
在人類(lèi)癌癥中常常發(fā)現(xiàn)存在生殖細(xì)胞和體細(xì)胞PTEN突變。盡管研究證實(shí)了PTEN在對(duì)抗細(xì)胞質(zhì)PI3K-AKT信號(hào)通路中起重要的作用,一些新出現(xiàn)的證據(jù)則認(rèn)為PTEN參與了多個(gè)抗癌過(guò)程,尤其是參與維持了基因組完整性而抑制了腫瘤形成。PTEN缺陷與染色體普通脆性位點(diǎn)(CFSs)失穩(wěn)有關(guān),脆性位點(diǎn)失穩(wěn)是DNA復(fù)制功能異常的一個(gè)共同特征。近期來(lái)自質(zhì)譜研究的證據(jù)也表明,PTEN有可能結(jié)合了復(fù)制叉元件,這些結(jié)果表明PTEN可能與復(fù)制相關(guān)功能有關(guān)聯(lián)。
在細(xì)胞周期整個(gè)過(guò)程中,正常條件下,DNA在S期最易斷裂。DNA復(fù)制必須與細(xì)胞周期檢查點(diǎn)、DNA修復(fù)和其他細(xì)胞過(guò)程協(xié)調(diào)配合以確保染色質(zhì)維持。復(fù)制叉障礙、核苷酸喪失,或復(fù)制相關(guān)酶缺陷引起的復(fù)制壓力可導(dǎo)致基因組失穩(wěn),因此必須消除掉。當(dāng)遭受復(fù)制壓力時(shí)復(fù)制叉會(huì)停滯。
早期的一些研究表明,S期檢查點(diǎn)激酶在停滯復(fù)制叉處阻止了復(fù)制體解體。近期的直接證據(jù)證實(shí)復(fù)制體意外的穩(wěn)定,即便是在處于復(fù)制壓力下有檢查點(diǎn)激酶缺陷的細(xì)胞中,無(wú)限制的復(fù)制叉前進(jìn)會(huì)導(dǎo)致復(fù)制叉崩潰,表明限制復(fù)制叉前進(jìn)對(duì)于復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要。MCM2-7復(fù)合物是復(fù)制體的核心組件之一,在復(fù)制起始點(diǎn)觸發(fā)、延伸、終止和復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用。近期的研究證實(shí),在復(fù)制停滯的情況下MCM2-7復(fù)合物參與抑制了復(fù)制叉前進(jìn)。
在這篇文章中,研究人員報(bào)告稱(chēng)發(fā)現(xiàn)PTEN在物理上結(jié)合了MCM2,這對(duì)于DNA復(fù)制至關(guān)重要。具體說(shuō)來(lái),在復(fù)制壓力下PTEN使得MCM2 絲氨酸41(serine 41)位點(diǎn)去磷酸化,限制了復(fù)制叉前進(jìn)。在復(fù)制叉停滯的情況下,PTEN破壞會(huì)導(dǎo)致無(wú)限制的復(fù)制叉前進(jìn),這與表達(dá)MCM2擬磷酸化突變體S41D的細(xì)胞表型相似。并且,PTEN是復(fù)制壓力下阻止染色體畸變的必要條件。
這項(xiàng)研究證實(shí),PTEN通過(guò)MCM2調(diào)控了DNA復(fù)制,PTEN功能喪失可導(dǎo)致復(fù)制缺陷和基因組失穩(wěn)。研究人員提出,PTEN通過(guò)一種復(fù)制特異性機(jī)制在維持基因組穩(wěn)定性中起至關(guān)重要的作用,這是PTEN腫瘤抑制活性一個(gè)重要的方面。