天津醫科大:腫瘤轉移相關的lncRNA
日期:2015-11-09 09:26:56
晚期口腔鱗狀細胞癌(OSCC)患者的預后仍不樂觀,更好地了解其背后的機制,對于確定有效的治療靶標,提高OSCC患者的生存率,是至關重要的。最近,來自天津醫科大學和美國達茅斯Geisel醫學院的研究人員,在Nature子刊《Scientific Reports》發表題為“Long Non Coding RNA MALAT1 Promotes Tumor Growth and Metastasis by inducing Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Squamous Cell Carcinoma”的研究成果。這項研究深入闡述了腫瘤轉移相關lncRNA——MALAT1在調控OSCC轉移中的作用,從而表明MALAT1是OSCC的一個重要的預后因素和治療靶標。天津醫科大學附屬腫瘤醫院的王旭東和張侖,是本文共同通訊作者。
頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)是最常見的惡性腫瘤之一,每年全球有超過500000例新病例被確診。口腔鱗狀細胞癌(OSCC),是HNSCC的一個子集,其特征在于有高風險的淋巴結轉移和局部浸潤。盡管根治性手術聯合放療、化療和靶向治療,OSCC患者的5年生存率約為50%。因此,找到OSCC的顯著預后因素或轉移性預測因素以及藥物作用靶點,是當務之急。
上皮間質轉化(EMT)賦予癌細胞轉移特性,促進癌癥的遷移、侵襲,和隨后的傳播,主要特點是鈣粘蛋白(E-cadherin)表達的缺失。到目前為止,尚不清楚哪些OSCC患者亞群會發展淋巴或遠端轉移。最近的研究表明,多種因素,包括NF-κB5、conical Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和EGFR信號通路,可能調節EMT過程,并介導癌細胞中的轉移級聯反應。
長非編碼RNA(lncRNA),是一類非蛋白編碼的轉錄本,長度超過200個核苷酸。盡管越來越多的證據,將lncRNA描述為顯著的分子標記,參與調節基因表達和腫瘤進展,我們對其在腫瘤轉移中的作用,認識是很有限的。最近有研究證明,有幾個lncRNA與癌癥轉移有關,并由致癌或抑癌通路調節。轉移相關的肺腺癌轉錄本1(MALAT1),是一個高度保守的哺乳動物lncRNA,是非編碼NEAT2的轉錄本,專門保留在核小點中,以修改前體mRNA 的加工。延伸閱讀:Nature子刊:最新發現3000多個LncRNA。
MALAT-1首次被確定為I期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的生存預后因素。最近的研究表明,MALAT1水平與食管鱗狀細胞癌、膠質瘤、腎細胞癌等的臨床分期呈正相關,并作為一個致癌基因。機理研究表明,MALAT1在腎細胞癌和肺癌細胞中是被c-Fos或Sp1轉錄激活的。另一個MALAT1轉錄后調控機制(通過miR-101和miR-217 )存在于在食管癌細胞中,MALAT1的這種轉錄后沉默,可通過G2/M細胞周期阻滯,顯著抑制G2/M細胞的增殖。MALAT1已被證明可調節結腸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膠質瘤和骨髓瘤中的一些轉移相關基因。然而,MALAT1在介導OSCC轉移中的作用,還沒有得到很好的研究。
這項研究旨在闡明轉移相關lncRNA——MALAT1,在OSCC中的臨床及生物學意義。通過實時定量PCR,研究人員發現,與正常口腔黏膜組織相比,MALAT1在OSCC組織中是高表達的。MALAT1可作為OSCC患者的一個新的預后因素。通過小干擾RNA(siRNA)敲除OSCC細胞株TSCCa和Tca8113中的MALAT1時,研究人員發現,它是維持上皮間質轉化(EMT)所介導的細胞遷移和侵襲所必需的。
Western blot和免疫熒光染色顯示,MALAT1敲除可顯著抑制N-cadherin和波形蛋白的表達,而在體外誘導E-cadherin的表達。同時,β-catenin和NF-κB在細胞核和細胞質的水平減弱,而升高的MALAT1水平可引發β-catenin和NF-κB的表達。更重要的是,靶定MALAT1可抑制TSCCA細胞誘導的移植瘤生長。
因此,這些結果深入闡述了MALAT1在調控OSCC轉移中的作用,從而表明,MALAT1是OSCC的一個重要的預后因素和治療靶標。
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