根據(jù)Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院癌癥及血液疾病中心的一項多機構(gòu)研究表明，關(guān)閉一個基因，可使從干細胞生成紅細胞的實驗室方法，產(chǎn)量增加大約三至五倍。這些研究結(jié)果，發(fā)表在最近的《Cell Stem Cell》，提出了一種方法，可成本有效地用干細胞生產(chǎn)紅血細胞；最終可能受益的患者包括，那些不能使用目前血庫中血液的患者。

以前的研究已經(jīng)表明，我們可以使用各種方法，在實驗室中迫使不同類型的干細胞生產(chǎn)輸血級的紅血細胞，但是每單位血液的成本在8000美元到15000美元之間，這些過程是昂貴的。本研究首次將干細胞、強大的基因編輯工具和來自全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)結(jié)合起來。

該研究團隊在資深作者、Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院兒科血液學(xué)家Vijay Sankaran的指導(dǎo)下，在GWAS數(shù)據(jù)中瞄準了目標基因——SH2B3，發(fā)現(xiàn)該基因中自然發(fā)生的變異（降低其活性），可增加紅血細胞的生產(chǎn)。

Sankaran說：“研究人員在40%的人當中，發(fā)現(xiàn)SH2B3的一個變異，可引起更高的血紅細胞計數(shù)。但是如果你看看血紅細胞水平真正高的人，他們往往有罕見的SH2B3突變。這表明，這是一個靶標，你可以部分或完全消除其功能，作為顯著增加紅血細胞產(chǎn)量的一種方法。

Sankaran繼續(xù)說：“有許多患者具有罕見的血型或血液病，需要非常特殊的血型，而且不能接受大多數(shù)獻血者的血液。此外，有一些患者可以使用紅血細胞作為傳遞治療藥物的一種方法。”

Sankaran和他的合作者——包括本研究的共同第一作者Felix Giani、Claudia Fiorini博士，和Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院癌癥和血液疾病中心的Aoi Wakabayashi，想探討是否有可能使用SH2B3作為靶標，通過遺傳學(xué)手段增加實驗室紅血細胞的產(chǎn)量（而不是通過添加細胞因子和其他因子調(diào)整培養(yǎng)的細胞）。為此，他們首先用RNA干擾（RNAi，可沉默基因表達）抑制成年獻血者造血干細胞（HSPCs）和來自人類臍帶血的HSPCs中的SH2B3。

該研究小組的數(shù)據(jù)證實，用RNAi關(guān)閉SH2B3，可使HSPC的細胞生產(chǎn)偏向于紅細胞。與對照組相比，采用RNAi處理的成人和臍帶血干細胞，可分別產(chǎn)生三到五倍和五到七倍的血紅細胞。使用多個測試，該研究小組發(fā)現(xiàn)，RNAi產(chǎn)生的紅血細胞與對照細胞本質(zhì)上別無二致。

Sankaran和他的團隊認識到，他們的HSPC/ RNAi方法很難擴展到影響紅細胞臨床需要的規(guī)模。因此，在一組獨立的實驗中，他們使用CRISPR基因編輯，永久地關(guān)閉人類胚胎干細胞系（胚胎干細胞）中的SH2B3，這種細胞可以很容易地在實驗室中更新。然后，他們用一種已知可促進血細胞生產(chǎn)的因子混合物，來處理被編輯的細胞。在這些條件下，編輯的hESCs可比對照組產(chǎn)生三倍更多的血紅細胞。同樣，該研究小組發(fā)現(xiàn)，來自編輯干細胞的紅細胞，和來自對照組的紅細胞之間，并不存在顯著差異。

Sankaran認為，SH2B3對于“有多少紅細胞前體響應(yīng)，才能生產(chǎn)更多的紅血細胞”作出了某種上限。Sankaran解釋說：“這是一種很好的方法，因為它消除了通常保持細胞抑制的制動器，并限制了響應(yīng)不同實驗室條件的紅細胞前體數(shù)量。”

他指出，在他的設(shè)想中，被編輯以保持SH2B3關(guān)閉的干細胞，在培養(yǎng)基中可作為一種細胞啟動器，產(chǎn)生紅細胞用于治療目的；編輯的干細胞本身絕不會被直接用于治療。

他還認為，隨著進一步的發(fā)展，CRISPR和hESCs的結(jié)合，可以提高實驗室生產(chǎn)紅血細胞的產(chǎn)量，并將成本降低到切實可行的商業(yè)規(guī)模。他說：“這讓我們能夠接近正常供體來源的血液單位的成本。如果我們能把成本降到每單位2000美元，將是一個合理的成本。”