Nature子刊:對抗病毒的組合拳
日期:2015-10-21 08:55:31
許多病毒性感染,如普通感冒,會引發身體免疫系統最終戰勝的較輕病癥。但是,當病毒引起嚴重的疾病時,醫生無從選擇有效的治療。
最近,華盛頓大學醫學院的科學家們,通過研究感染各種病毒的小鼠,證明了一種方法來提高身體的先天免疫防御,同時攻擊許多病毒復制所依賴的一種蛋白質。
這項研究結果發表在十月十九日的《Nature Immunology》,揭示了身體抗病毒免疫庫中以前未知的武器,并為設計有效對抗多種病毒的藥物,提供了參考指南。該策略包括,提高機體的干擾素信號系統,長期被理解為抗病毒防御的重要組成部分。
本文資深作者、醫學教授Michael J. Holtzman博士指出:“我們已經發現了干擾素系統的一個新成分。它能做一些其他成分不能做的事情,并且它通過兩方面起作用:打開身體內部對抗病毒的基因,并且它直接攻擊病毒蛋白。”
Holtzman和本文第一作者、Yong Zhang博士懷疑,研究人員對抗病毒的組合拳,可以解釋對照小鼠和轉基因小鼠(通過遺傳工程在其干擾素系統中有增加的信號)存活率的差異。
當感染腦心肌炎病毒(可導致重要器官的嚴重損傷,包括大腦、心臟和胰腺)時,97%的轉基因小鼠存活下來,而對照組小鼠則無一存活。即使注射的病毒濃度增加了100倍,也有82%的轉基因小鼠存活。而在下降100倍的濃度時,所有轉基因小鼠都在感染中幸存下來,而對照組小鼠中只有25 %存活。
Holtzman指出,其他研究小組過去的研究表明,增加干擾素的量,可直接帶來對抗病毒的一些改進,但達不到目前工作相同的水平。此外,其他研究者所示的更小改進,通常伴隨有自身免疫性問題,是由長期激活的免疫反應造成的。盡管在這項新的研究中看到了很強的抗病毒免疫反應,但是Holtzman和他的同事們在這些小鼠體內沒有發現自身免疫性疾病的證據。
Holtzman說,這些令人印象深刻的生存率和缺乏破壞性的自身免疫,一個可能的解釋是,研究人員的策略并沒有涉及增加干擾素的量,這一重要抗病毒信號級聯反應的第一步。相反,它提高了STAT1蛋白的量,這一級聯反應的第二個成分,而沒有改變系統總的干擾素開關。
Holtzman說:“過去的工作是為了提高這個系統,只是一直都在保持干擾素信號。當系統被長期激活時,它不再被調節,這是自身免疫性問題的可能來源。我們的系統仍然是由干擾素存在或不存在調節的。當有感染時干擾素量增加,沒有感染時干擾素量減少。我們并不是提高干擾素本身,而是干擾素激活的二次信號,這會引發其他的抗病毒級聯反應。”
通過分析小鼠,研究人員發現,產生這些益處的遺傳改變,打開了一組分子,稱為PARP9-DTX3L。這種分子復合物可激活專門攻擊病毒的基因。而且,科學家發現,與其在激活基因中的作用不同,該復合物還尋找并摧毀一個重要的病毒蛋白,稱為3C蛋白酶。包括普通感冒病毒在內的許多病毒,都依賴這種蛋白來復制,并通過身體繼續進行破壞性的游行。
Holtzman說:“這一雙重作用機制,是設計新的抗病毒藥物的偉大方針。我們想要影響宿主和病毒的一些東西。我們已經有了候選藥物,我們可以進行篩選,以探討它們是否能靶定系統的這一部分。”
根據Holtzman介紹,本系統另一個潛在的優勢是,具有這種雙重功能的藥物,可能有效地對抗不同種類的病毒(它們影響各種組織),特別是那些依賴3C蛋白酶蛋白才能生存的病毒。除了用腦心肌炎病毒檢測小鼠之外,研究人員發現,他們的系統對于馬腦炎病毒以及與公共衛生相關的流感病毒也很有效,包括H5N1和H1N1。
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