PNAS重要發現:讓癌細胞自相殘殺
日期:2015-10-20 08:40:41
Scripps研究所(TSRI)的科學家們發現了一種罕見的人類抗體,可以將白血病細胞轉變為抗白血病的免疫細胞。這項研究發表在本周的美國國家科學院院刊PNAS雜志上,為人們開辟了一條治療白血病的全新途徑,甚至可以用來對抗其它癌癥。
白血病是一種造血系統的惡性腫瘤,俗稱“血癌”。在這種疾病中,某一類型的白血病細胞在骨髓或其他造血組織出現了腫瘤性增生,可浸潤機體內的不同器官和組織,使各個臟器的功能受損,產生相應的癥狀和體征。
“這是一種全新的抗癌策略,我們將盡快對此展開臨床測試,”TSRI的資深研究員Richard A. Lerner說。
意外的收獲
Lerner實驗室致力于生成和篩選大型抗體文庫,并在此基礎上尋找能夠結合特定靶標或激活特定受體的治療性抗體。他們嘗試用抗體激活未成熟骨髓細胞上的生長因子受體,誘導這些骨髓細胞成熟為特定類型的血細胞。近幾年,Lerner等人已經成功鑒定了不少這樣的抗體。
研究人員在這一過程中發現,一些抗體對骨髓細胞有著出人意料的影響,能使其成熟為完全無關的細胞,比如神經細胞。那么,是否可以通過這種方法將癌變的骨髓細胞(白血病細胞)轉變為非癌變細胞呢?
為此,研究人員用急性髓系白血病(AML)細胞對20個最近發現的受體激活性抗體進行了測試。AML是一種累及血液和骨髓的毀滅性疾病。過度生成不成熟白細胞——原粒細胞(myeloblast)是AML的主要特征。這些細胞擠在骨髓中,阻止了正常血細胞的生成,它們還會進入到血液中循環全身。由于不成熟,原粒細胞無法正常發揮功能來對抗感染。現有AML治療藥物在臨床上的效果并不理想。據統計,65歲以上的老年患者有90%會在五年內因此而死亡。
急性髓系白血病細胞大多表達血小板生成素(TPO)受體。研究顯示,有一種抗體能夠高效而且特異性的激活骨髓細胞上的TPO受體。用這種抗體處理健康的未成熟骨髓細胞,會使它們發展成為巨核細胞。用這種抗體處理急性髓系白血病細胞,會使其成熟為樹突狀細胞,而樹突狀細胞是免疫系統的關鍵支持細胞。
這些發現具有重要的臨床意義,但研究人員并未就此罷手。他們發現,更長時間的抗體處理和特定的培養條件,能使誘導的樹突狀細胞進一步發展,成為與自然殺傷(NK)細胞非常相似的細胞。
同室操戈
人體免疫系統主要由先天免疫和適應性免疫兩部分組成。先天免疫是機體對抗疾病的一線防御,該系統能夠識別造成感染的病毒和細菌,對入侵者發起攻擊并觸發炎癥應答。如果病原體成功逃脫,先天免疫系統就會激活適應性免疫應答,對入侵者發起更為猛烈的攻擊。
自然殺傷(NK)細胞是先天免疫系統的重要成員,能夠識別和消滅腫瘤細胞或被病毒感染的細胞,代表著免疫系統的快速反應力量。“我們非常幸運找到了可以將白血病細胞轉變為NK細胞的抗體,”Lerner說。
研究人員對這些誘導的NK細胞進行了電鏡觀察。他們發現,這些細胞具有長長的卷須,這些卷須插入了附近白血病細胞的外膜。在體外實驗中,少量這樣的NK細胞在24小時內就消滅了周圍15%的急性髓系白血病細胞。值得注意的是,這些NK細胞的抗癌作用完全是自相殘殺式的,不能有效殺死與之無關的乳腺癌細胞。
目前,研究人員還不清楚為何誘導的NK細胞只能與自己的“兄弟”同室操戈。不過理論上人們應該還能發現更多這樣的抗體和小分子,通過受體激活使其它類型的癌細胞轉變為NK細胞。
這種讓癌細胞自相殘殺的治療方法顯然具有不少優勢。首先,自相殘殺式抗體基本不需要進一步改良就可以用于臨床。第二,這種療法的特異性很高,誘導的NK細胞只能攻擊與之相關的癌細胞。與傳統的化療藥物相比,無疑可以大大降低治療產生的副作用。第三,這種療法有望使每一個癌細胞轉變為抗癌的NK細胞,不僅能夠大大減少患者體內的癌細胞,甚至還能將癌細胞徹底消滅。
“我們正在與制藥公司洽談,以便在毒性研究之后盡快展開臨床試驗,”Lerner介紹道。
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