Nature:海綿提取物攻克白血病
日期:2015-09-30 08:45:10
最近,來(lái)自哈佛大學(xué)和其他研究機(jī)構(gòu)的一組研究人員,在化學(xué)與生物化學(xué)教授Matthew Shair的指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn),從海綿(sea sponges)中分離、隨后在Shair實(shí)驗(yàn)室合成的一種分子,可遏止癌細(xì)胞的生長(zhǎng),從而為白血病的治療開(kāi)辟了新的途徑。這項(xiàng)研究發(fā)表在九月二十八日的國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)刊物《Nature》。
Shair教授說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn),這個(gè)分子(命名Cortistatin A)能非常有力而有選擇性的抑制急性髓細(xì)胞白血病(AML)細(xì)胞的生長(zhǎng),于是我們就在AML小鼠模型中進(jìn)行了檢測(cè),發(fā)現(xiàn)它就像我們?cè)l(fā)現(xiàn)的其他任何分子一樣有效,而且沒(méi)有有害的影響。這表明,我們確定了一種有前途的新療法。這種方法可能很快就能應(yīng)用于患者檢測(cè)。”
Shair教授說(shuō):“我們合成了cortistatin A,通過(guò)優(yōu)化它的藥物樣屬性,正在根據(jù)它開(kāi)發(fā)新的療法。由于缺乏有效的AML療法,因此我們認(rèn)識(shí)到,盡快促進(jìn)這個(gè)分子的臨床試驗(yàn),是非常重要的。”延伸閱讀:權(quán)威期刊:阻止白血病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。
藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程需要花費(fèi)數(shù)年的時(shí)間,但是Shair實(shí)驗(yàn)室確定了一種開(kāi)發(fā)候選藥物,可以考慮進(jìn)入后期臨床前開(kāi)發(fā),然后進(jìn)入臨床試驗(yàn)。還需要一個(gè)工業(yè)合作伙伴協(xié)作,才能走向最終的監(jiān)管批準(zhǔn)。
Shair解釋說(shuō),這個(gè)分子通過(guò)抑制一對(duì)幾乎完全相同的激酶(稱(chēng)作CDK8和CDK19)而發(fā)揮作用,他們的這項(xiàng)研究表明,這個(gè)分子在白血病細(xì)胞的增長(zhǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。
激酶是細(xì)胞核中一個(gè)知之甚少、大規(guī)模結(jié)構(gòu)(稱(chēng)為中介復(fù)合體)的一部分,中介復(fù)合體是轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄機(jī)制之間的一個(gè)橋梁。Shair和他的同事們發(fā)現(xiàn),這兩個(gè)特異性激酶,沒(méi)有關(guān)閉所有的轉(zhuǎn)錄,而是具有基因特異性的效果。
Shair說(shuō):“我們用cortistatin A處理AML細(xì)胞,并測(cè)量了對(duì)基因表達(dá)的影響。其中第一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是,它影響非常少數(shù)的基因——我們認(rèn)為它可能影響數(shù)千個(gè)基因,但實(shí)際上它只影響幾百個(gè)。”
當(dāng)Shair、化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)高級(jí)研究助理Henry Pelish和博士研究生Brian Liau仔細(xì)研究哪些基因受影響時(shí),他們發(fā)現(xiàn),許多基因與被稱(chēng)為“超增強(qiáng)子”的DNA調(diào)控元件有關(guān)。
Shair解釋說(shuō):“人體中有大約220種不同的體細(xì)胞類(lèi)型——它們都有相同的基因組,但它們必須形成像皮膚、骨、肝細(xì)胞這樣的器官。在所有的細(xì)胞中,有相對(duì)較少數(shù)的DNA調(diào)控元件,稱(chēng)為超級(jí)增強(qiáng)子(super-enhancer)。這些超級(jí)增強(qiáng)子可驅(qū)動(dòng)基因的高度表達(dá),其中許多決定著細(xì)胞的身份(cellular identity)。一大部分癌癥的情況是,細(xì)胞身份丟失,細(xì)胞分化差,被困在一個(gè)幾乎干細(xì)胞樣的狀態(tài)中。”
而一些有前景的癌癥治療策略,可通過(guò)下調(diào)這樣的細(xì)胞身份基因,攻擊疾病,Shair和同事們驚訝地發(fā)現(xiàn),他們這個(gè)分子確實(shí)可以提高AML細(xì)胞中這些基因的活性。
Shair說(shuō):“在這項(xiàng)研究之前,我們的想法是,癌癥可增加這些基因,使細(xì)胞處于一種過(guò)度增殖的狀態(tài),從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。但我們的分子只告訴了故事的一部分,并且,癌癥將這些基因的劑量保持在一個(gè)狹窄的范圍內(nèi)。如果太低,細(xì)胞就會(huì)死亡。如果它們升的太高,正如cortistatin A,它們就會(huì)回到正常的身份,并停止生長(zhǎng)。”
幾年前,Shair的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始對(duì)這個(gè)分子感興趣,不久之后其他研究人員首次分離并描述了這個(gè)分子。早期的研究表明,它似乎只抑制少數(shù)的激酶。
Shair說(shuō):“我們測(cè)試了大約400個(gè)激酶,發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞中這個(gè)分子只抑制CDK19和CDK8,從而使其成為目前最有選擇性的激酶抑制劑。精確擊中一個(gè)特定目標(biāo)化合物(如cortistatin A),可以幫助減少副作用和提高療效。在某種程度上,它打破了教條,因?yàn)槲覀冋J(rèn)為,一個(gè)分子不可能具有這種選擇性,并結(jié)合所有人類(lèi)激酶(大約500個(gè))共有的一個(gè)位點(diǎn),但這個(gè)分子可以做到這一點(diǎn),而且是因?yàn)樗娜S結(jié)構(gòu)。有趣的是,大多數(shù)激酶抑制劑藥物沒(méi)有這種三維結(jié)構(gòu)。Nature告訴我們,要達(dá)到這個(gè)特異性水平的一種方式是,使分子更喜歡cortistatin A。”
Shair的研究小組成功合成了這個(gè)分子,這有助于他們研究它是如何工作的,以及為什么它會(huì)影響一種特定類(lèi)型細(xì)胞的生長(zhǎng)。后來(lái),隨著相關(guān)機(jī)構(gòu)提供的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和資助,Shair的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)出一系列新的分子,可能更適合于臨床應(yīng)用。
Shair說(shuō):“制造Cortistatin A是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程——32個(gè)化學(xué)步驟,但我們已經(jīng)能夠找到了不那么復(fù)雜的結(jié)構(gòu),就像天然化合物一樣,具有更好的藥物樣特性,我們可以只用大約一半步驟,大規(guī)模地生產(chǎn)它們。”