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首次成功靶定“通用”腫瘤靶標

日期:2015-09-11 09:15:16

端粒酶是一種幾乎“通用”的腫瘤靶標,因為它在絕大多數(shù)的腫瘤中是被激活的。盡管端粒酶在癌癥中的重要作用,但是目前在臨床上,還沒有靶定這種酶的治療方法。特別是,由于缺乏可用的結構信息,端粒酶小分子抑制劑的研究和開發(fā),已經(jīng)遠遠落后于任何其他方法。基于結構的藥物設計,是一個強大的工具,可開發(fā)高度有效的特異性抑制劑,并消除與當前化療相關的副作用。

 

Wistar研究所的最新研究闡明了“一種已知的、高選擇性的小分子端粒酶抑制劑,究竟是如何與酶結合的”,從而讓我們可能開發(fā)出更多端粒酶抑制劑,靶定這種端粒酶,并可在多種類型的癌癥中具有臨床有效性。這項研究結果發(fā)表在今天的Cell子刊《Structure》雜志。

 

在發(fā)育過程中,端粒酶是至關重要的,因為它通過使細胞克服它們的海弗利克界限(正常的體外培養(yǎng)的細胞壽命不是無限的,只能進行有限次數(shù)的增殖。由美國生物學家Leonard Hayflick提出),促進細胞增殖。然而,端粒酶在成人體內和其他情況下是關閉的,細胞分裂不再是防止非增殖性正常細胞中基因組不穩(wěn)定性所必需的。

 

由于不可控制的細胞分裂是癌癥的一個標志,因此,癌細胞重新激活端粒酶作為增殖的手段,并不奇怪。這種重新激活發(fā)生在大約百分之90的癌癥中,從而使端粒酶成為一個理想的靶標。雖然已有研究人員開發(fā)出靶定端粒酶的小分子抑制劑,但是,這些抑制劑的確切作用機制一直不清楚。此外,由于缺乏結構性的數(shù)據(jù),因此研究人員想通過化學修飾提高這些化合物對端粒酶的有效性,一直受到限制。

 

本文第一作者、Wistar研究所基因表達和調控項目副教授Emmanuel Skordalakes博士說:“到目前為止,確定一種小分子抑制劑如何可以阻止端粒酶促細胞分裂的能力,就像有鎖但不知道該用哪把鑰匙。在這項研究中,我們已經(jīng)確定了鑰匙是如何開鎖的。”

 

Skordalakes和他的同事重點研究端粒酶逆轉錄酶TERT)——端粒酶的一個關鍵亞基,可分為四個不同的結構域:RNA結合結構域(TRBD)、手指、手掌和拇指。

 

科學家發(fā)現(xiàn),一種實驗性的端粒酶抑制劑(稱為BIBR1532),可將自己結合到端粒酶拇指域外表面的口袋上。作者還表明,阻斷這個口袋可防止端粒酶正確裝配,從而導致部分活性的酶,端??s短、染色體斷開。當這種情況發(fā)生時,癌細胞被迫進入增殖期阻滯和衰老——一種休眠狀態(tài),以防止基因組不穩(wěn)定性。

 

Skordalakes說:“端粒酶抑制劑已得以廣泛研究,然而小分子抑制劑的作用機制一直難以澄清,因為缺乏端粒酶的結構數(shù)據(jù)。這是第一次發(fā)表一種端粒酶抑制劑,我們希望,我們實驗室和許多其他研究機構,可以使用這些研究結果,開發(fā)出更好的端粒酶抑制劑,有一天可用于臨床癌癥治療。”

 


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