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Nature聚焦p53與癌癥表觀遺傳

日期:2015-09-06 08:49:01

來自賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院的一項新研究發(fā)現(xiàn),侵襲性癌癥生長及一些表觀遺傳改變與突變p53蛋白有關(guān)。在本周的《自然》(Nature)雜志上這一研究小組描述了他們的研究結(jié)果以及對于一些難治癌癥的意義。

 

領(lǐng)導這一研究的是多倫多大學細胞與發(fā)育生物學、遺傳學和生物學系教授Shelley Berger,文章的第一作者是Berger實驗室的Jiajun Zhu博士。

 

TP53是在所有人類癌癥中最常見的突變基因。它編碼了生成腫瘤抑制蛋白p53的指令,p53通常通過調(diào)控細胞分裂周期來抑制腫瘤。p53是通過阻止細胞過快或以一種失控的方式生長與分裂來實現(xiàn)這一功能的。當DNA受損時,p53會引發(fā)一系列的保護性反應來修復細胞,或是在損傷太過嚴重時導致細胞自殺。TP53基因突變可以破壞這種正常功能,使得帶有損傷DNA的細胞繼續(xù)生長導致癌癥。

 

在大多數(shù)情況下,突變p53蛋白是由于一個核苷酸突變導致p53蛋白中發(fā)生單個氨基酸置換所引起。除喪失正常的p53腫瘤抑制功能,p53置換形式還獲得了以更侵襲性的方式促進癌癥發(fā)展的功能。

 

為了更好了解突變p53“獲得性功能”(GOF)起作用的機制,賓夕法尼亞大學研究小組調(diào)查了來自患者腫瘤,發(fā)生了不同類型p53 GOF氨基酸置換的癌細胞系,看看這些突變p53形式實際上結(jié)合到了癌癥基因組的哪里。

 

Berger說:“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)突變p53結(jié)合并激活了一組包含一種表觀遺傳標記,尤其是與組蛋白甲基化和組蛋白乙?;嚓P(guān)的基因。”特別是,GOF p53突變蛋白直接靶向了編碼一些關(guān)鍵表觀遺傳酶的基因,包括MLL1、MLL2MOZ。

 

為了支持他們的觀察發(fā)現(xiàn),該研究小組轉(zhuǎn)向了癌癥基因圖譜(TCGA)TCGA是美國癌癥研究所一個公開的數(shù)據(jù)庫,其中存儲了多種患者腫瘤的遺傳特征。通過分析TCGA數(shù)據(jù),他們證實相比于具有正常p53蛋白或沒有p53蛋白的腫瘤,在GOF p53腫瘤中表觀遺傳調(diào)控的MLL1、MLL2MOZ基因表達上升。

 

基因表達受到染色質(zhì)上一些化學修飾(包括甲基化和乙?;┑恼{(diào)控。組蛋白上的某些化學基團可使得DNA打開,另一些則可讓染色質(zhì)變緊。這些基團改變了基因組某些區(qū)域中DNA的緊密度,轉(zhuǎn)而影響了哪些基因可以轉(zhuǎn)錄為RNA并最終生成蛋白質(zhì)——這是細胞增殖等許多過程中的第一步。

 

通常情況下,作為一種表觀遺傳酶,MLL1會將甲基放置在促進轉(zhuǎn)錄或支持細胞生長的某個區(qū)域的組蛋白上。例如,他們發(fā)現(xiàn)突變p53蛋白接入MLL1信號通路,導致了全基因組組蛋白甲基化改變,由此促成了失控性的細胞增殖。

 

改變的表觀遺傳信號通路與癌癥的各個方面有關(guān)聯(lián),這或許是一種可用來解釋某些失控性細胞增殖的合理機制,其通過一些表觀遺傳相關(guān)的蛋白質(zhì)調(diào)控了全基因組轉(zhuǎn)錄程序。這一研究發(fā)現(xiàn)提供了首個證據(jù),證實GOF突變p53直接調(diào)控了一些關(guān)鍵的表觀遺傳因子。

 

最為重要的是,研究小組發(fā)現(xiàn)通過敲低MLL1基因可顯著減少癌細胞增殖,與敲低GOF p53突變基因獲得的結(jié)果相同。

 

Berger說:“現(xiàn)在我們確定了特別是在p53腫瘤中遺傳抑制MLL1可以阻止細胞增殖,我們還測試了是否可以采用藥物來抑制MLL1。我們發(fā)現(xiàn)所有這些細胞系都極其敏感。”通過采用一些靶向MLL1活性的藥物,該研究小組發(fā)現(xiàn)它們對具有突變p53的細胞的生長速率有相似的抑制效應。

 

Berger說:“我們的研究揭示了具有功能獲得性p53突變的腫瘤其進展的一種潛在表觀遺傳新機制。研究結(jié)果表明,這些類型的癌細胞依靠這些特異的改變旺盛生長。當敲低或是用藥物抑制這些調(diào)控因子時,具有功能獲得性p53的腫瘤細胞則不再能夠恣意地增殖。”

 

除了MLL1、MLL2MOZ,這項研究還揭示突變p53靶向了其他一些編碼表觀遺傳調(diào)控因子的基因。由此,研究人員打算開發(fā)出一些組合表觀遺傳療法來治療GOF p53突變驅(qū)動的癌癥。這些癌癥類型包括胰腺癌、乳腺癌、腦癌、食管癌、頭頸癌等——以晚期確診且難于治療為特征的所有癌癥。

 

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