最近，來自芝加哥大學(xué)的科學(xué)家開發(fā)出一種新的計(jì)算方法，可使我們檢測(cè)引發(fā)復(fù)雜疾病和生物性狀的基因的能力提高。這種方法稱為PrediXcan，可估算全基因組的基因表達(dá)水平——比單基因突變更好的一個(gè)生物作用測(cè)度，并將其與全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)結(jié)合起來。與傳統(tǒng)方法相比，PrediXcan能夠更快、更準(zhǔn)確地鑒定靶基因。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在八月十日的《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）。

本研究是由芝加哥大學(xué)遺傳醫(yī)學(xué)研究助理Hae Kyung Im帶領(lǐng)的，她指出：“PrediXcan通過了解基因型、基因表達(dá)水平（來自大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組研究）和疾病關(guān)聯(lián)（來自GWAS研究）之間的聯(lián)系，告訴我們哪些基因更容易影響疾病或性狀。這是解釋基因調(diào)控機(jī)制的第一種方法，并可以應(yīng)用于任何遺傳疾病或表型。”

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）是一種重要的工具，可檢測(cè)復(fù)雜疾病相關(guān)的基因，如糖尿病和癌癥，或者身高和肥胖這樣的特征。GWASs通過識(shí)別單字母的DNA變異（更頻繁地出現(xiàn)在患有疾病或具有目標(biāo)性狀的個(gè)體中），來確定這些關(guān)聯(lián)。然而，還需要重要的后續(xù)工作，來了解這些變體的作用機(jī)制。大多數(shù)疾病相關(guān)的變異不能改變一個(gè)基因的功能，而是改變細(xì)胞中復(fù)制的基因的數(shù)量。這些研究無法確定，歸因于基因調(diào)控（一種遺傳變異，反而可能會(huì)改變真正致病基因的表達(dá)水平）這樣的因素的一種因果關(guān)系，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究仍然也未能發(fā)現(xiàn)。延伸閱讀：全基因組關(guān)聯(lián)研究誤導(dǎo)心律失常風(fēng)險(xiǎn)基因 。

轉(zhuǎn)錄組研究，如美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的Genotype-Tissue Expression (GTEx)，旨在通過研究基因表達(dá)和調(diào)控機(jī)制及其與疾病的關(guān)系，來克服這一局限，而不僅僅是通過DNA序列。但轉(zhuǎn)錄組的研究也有很大的局限性，例如，不能確定反向因果關(guān)系——基因的表達(dá)水平是否被疾病所改變，或者疾病的產(chǎn)生是由于基因表達(dá)的改變。

為了開發(fā)一種方法，檢測(cè)基因和性狀之間的關(guān)系，并避免這些問題，Im和她的同事將轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和GWAS數(shù)據(jù)整合到一個(gè)單一的計(jì)算框架中，他們稱之為PrediXcan。該方法使用計(jì)算算法，基于大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集（如GTEx），來了解“基因組序列如何影響基因表達(dá)”。然后，可以用其對(duì)任何全基因組序列或芯片數(shù)據(jù)集，進(jìn)行基因表達(dá)水平的估算。

已被測(cè)序、作為GWAS一部分的基因組，可以通過PrediXcan運(yùn)行，以生成一種基因表達(dá)水平譜，然后對(duì)其進(jìn)行分析，以確定基因表達(dá)水平與疾病狀態(tài)或目標(biāo)特征之間的相關(guān)性。

該方法不僅可以識(shí)別潛在的致病基因，還可以決定方向性——高或低水平的表達(dá)是否可能導(dǎo)致疾病或性狀。由于該計(jì)算方法是以序列數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，而不是物理測(cè)量，因此，它可以將基因表達(dá)的遺傳決定組件（避免反向因果關(guān)系）和性狀本身的影響（避免反向因果關(guān)系）及其他因素（如環(huán)境）區(qū)分開來。用PrediXcan，驗(yàn)證研究只需要至多測(cè)試幾千個(gè)基因，而不是數(shù)以百萬計(jì)個(gè)潛在的單基因突變。此外，該方法可用于再分析現(xiàn)有的基因組數(shù)據(jù)，以高通量的方式重點(diǎn)解決機(jī)制，從而填補(bǔ)GWAS研究的一大空白。

Im說：“這將我們了解的基因轉(zhuǎn)錄中的遺傳變異結(jié)果整合起來，來尋找基因，而不只是研究突變。在某種程度上，我們正在確定基因影響疾病或性狀的一種機(jī)制，這是基因表達(dá)水平的調(diào)控。”

雖然PrediXcan可以一種高通量的方式，確定基因和性狀之間的聯(lián)系，但是Im指出，因?yàn)樗腔诨蚪M序列數(shù)據(jù)產(chǎn)生估算，因此它對(duì)強(qiáng)烈的遺傳性狀是最準(zhǔn)確的。然而，幾乎所有的復(fù)雜性狀或疾病都有遺傳成分。該方法可被用來預(yù)測(cè)這些成分的影響，從而減少后續(xù)研究的復(fù)雜性。

Im現(xiàn)在正在努力提高PrediXcan的預(yù)測(cè)能力，并將其應(yīng)用于精神疾病。此外，她正努力擴(kuò)大其基因的表達(dá)水平，以預(yù)測(cè)疾病或性狀和蛋白水平、表觀遺傳學(xué)等測(cè)量（可基于基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)）之間的關(guān)系。

Im說：“GWAS研究一直都極為成功地用于發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的遺傳關(guān)聯(lián)，但它們無法解釋背后的機(jī)制。我們現(xiàn)在有一種計(jì)算方法，可以讓我們了解GWAS研究的結(jié)果。”