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研究者復活遠古病毒,希望提高基因治療

日期:2015-08-06 11:29:54

研究人員重新創建腺相關病毒的進化譜系(裝甲防護)來重建一個古老的病毒粒子,是高度有效基因療法針對肝臟,肌肉,和視網膜。這種方法,可以用來設計一個新類的基因藥物,比目前更安全,更有效。

“我們新穎的方法使我們能夠更好地理解復雜的病毒結構和不同的屬性出現在進化,”高級研究者Vandenberghe在哈佛醫學院說。“我們相信我們的發現將教我們如何復雜的生物結構,如裝甲防護建立。從這方面的知識,我們希望設計下一代病毒作為載體基因治療”。

病毒需要有效地轉移他們的遺傳物質進入宿主細胞,以復制和生存。研究人員利用這種自然屬性開發病毒載體,能夠穿梭于治療基因到適當的細胞或組織。

早期臨床試驗證明了這種方法的安全性和有效性治療遺傳性失明和血友病。但到目前為止,已從自然循環病毒株用于基因治療,選擇哪些病人可能已經暴露,這意味著他們會自然免疫力。因為自然免疫塊治療基因的轉移,這些人常常是基因治療的首選。

代AAV載體,可靠地長期逃避宿主免疫系統的成功至關重要是有潛力的治療方法。然而,工程師改進裝甲防護的努力受到了這些病毒的復雜結構的阻礙。如同一個拼圖,每一個蛋白在病毒的外殼必須配合完美正常的病毒功能。改變蛋白在病毒的一部分來實現一定的好處,比如更有效的基因轉移或降低識別宿主免疫細胞,最終可能會破壞整個殼的結構完整性。

為了克服這一挑戰,Vandenberghe Grousbeck基因治療中心和他的團隊在馬薩諸撒眼耳醫院為指導的進化歷史。在選擇壓力下,AAV祖先已經發生了一系列的變化,改變了結構完整性和其他病毒的功能,同時保留核心病毒功能。“分析這些進化的重要中間體提供了見解如何解開矢量屬性構建更安全,提高基因治療載體”。

使用計算技術,研究人員分析了當代裝甲防護的氨基酸序列和使用這些信息來預測AAV蛋白質外殼的祖先的氨基酸序列。這一分析允許他們重建合成前任裝甲防護,目前正在進行臨床試驗。名叫Anc80,最古老的是廣泛的測試在基因治療中的應用。當注入老鼠,Anc80成功有針對性的肝臟,肌肉,和視網膜,水平基因轉移相當于或優于現代裝甲防護用于臨床試驗。此外,祖先的病毒不產生任何毒性,不容易引起的免疫力裝甲防護目前在自然循環。“我們的工作是第一個示范的計算設計和完全合成基因治療的病毒載體,“Vandenberghe說。

根據Vandenberghe,產生新穎的傳染性病原體可能會提出一些問題,但是已經采取了一些安全措施。例如,裝甲防護并不導致任何疾病,他們的復制機器受損之前,在基因治療中使用。”我們相信我們包含的方法來達到治療基因運載工具與有益的屬性和獨特的免疫檔案現有技術而不是更少或更多的不道德的或危險的發現相比其他病毒載體,”他說。

在未來的研究中,研究人員將描述病毒和宿主之間的相互作用通過進化和繼續尋求改進的向量為臨床應用。他們還將研究的潛力Anc80治療肝臟疾病和視網膜形式的失明。“媒介開發和在這項研究展示獨特而強大的生物學特征,證明他們的考慮對于基因治療的應用程序,“Vandenberghe說。


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