先進成像揭示埃博拉病毒主要結構和其他RNA病毒
日期:2015-07-06 13:20:06
病毒需要我們。為了繁殖,病毒具有侵入宿主細胞并復制其遺傳信息。要做到這一點,編碼病毒自身的復制機制或顛覆主機的復制機制,他們的優勢成分。
埃博拉病毒和狂犬病毒,兩種已知的人類最致命的病原體,屬于RNA順序的病毒共享復制與其宿主內的基因組的共同戰略。其他親屬包括馬爾堡病毒,麻疹,腮腺炎,呼吸道合胞病毒和水泡性口炎病毒(VSV)。科學家研究VSV,這會導致牲畜急性發病,但通常不會導致疾病的人,作為一個模型病毒,對人體有害。
現在,哈佛醫學院的一個團隊,利用電子低溫顯微鏡(成像冰凍標本,以減少電子輻射損傷),已首次揭示了在原子水平VSV蛋白質的結構。稱為聚合酶L蛋白,它是病毒復制所需的該組的RNA病毒。該研究結果發表在細胞。
“我們現在有一個更好的理解RNA的合成可用于這些病毒,”Sean Whelan,微生物學和免疫學的資深學者HMS教授說。“我認為,如果你試圖開發病毒的具體目標,以阻止這些病毒之一的復制,具有蛋白聚合酶將有助于結構。”
科學家們已經知道這些RNA病毒如何感染細胞。他們開始通過提供大量復雜的蛋白質RNA,這是封閉在一個病毒RNA 蛋白質外殼。的蛋白,其拷貝病毒RNA是聚合酶L蛋白,其進行所有合成的RNA,然后添加帽結構到其結束,以確保它不會被毀壞所需的酶活性的細胞,并確保它可以被翻譯成蛋白質。
雖然研究人員已知的蛋白質的病毒RNA的原子結構,有上蛋白L的原子結構的數據。
抗病毒藥物靶向聚合酶分子是基于在知道自己的結構部分。這種方法已經成功的防止艾滋病毒和皰疹和丙型肝炎病毒。但為類稱為nonsegmented負鏈RNA病毒的病毒,發現的聚合酶L蛋白的結構已經具有挑戰性。
較大的蛋白質常常難以生產和純化,Whelan所述。蛋白L也很靈活,有許多功能片段是很難分離。該病毒進化,使只有少量的這種蛋白質。
五年前,使用其中的蛋白質可視化染色陰性的存在電子顯微鏡的分辨率較低的形式,Whelan的團隊能夠檢測低分辨率,看上去像三個球狀甜甜圈的結構。這些是早期研究的信息,但該方法不能提供高分辨率的球隊最終所需的原子水平。
在電子低溫顯微鏡進展鼓勵他們再試一次。Whelan的實驗室,擁有一批以Stephen Harrison,Giovanni Armenise為首的工作組 - 基礎生物醫學科學的哈佛大學教授HMS和Harvard Professor醫學研究所(HHMI)研究員,能夠從給了他們太多的病毒樣本收集更高分辨率的數據。他們還能夠采集圖像對準到一個三維聚合酶蛋白L的模型.
這些研究中獲得的密度圖,團隊成員建立的VSV的L蛋白的多肽鏈的原子模型。解決這個難題是一個顯著的挑戰。
結果?一個原子級聚合酶蛋白L的結構為的VSV的模式,這將形成解釋其他病毒的L蛋白中的順序。
“埃博拉蛋白質看起來是一樣的,狂犬蛋白看起來也是一樣的,其他的L蛋白會看起來是一樣的,”Whelan說。“將會有一些細微的差別反映了氨基酸的確切性質,但我們知道,他們功能和結構是一樣的。”知道了結構意味著科學家們可以探索如何合成RNA這些病毒。
“它開始以暗示方法,我們或許可以揭開,但沒有那么容易表達,如埃博拉病毒的L蛋白的其他蛋白,”Whelan說。“這并不意味著我們將立即擁有抑制劑,但是這是一個重要的步驟,我認為,實現這一長期目標。”
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