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Nature:毒死腫瘤細(xì)胞的新策略

日期:2015-04-10 08:47:47

 來自麻省理工學(xué)院和Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所的生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了腦癌細(xì)胞的一個弱點,有可能可以利用它來開發(fā)出更有效的藥物對抗腦腫瘤。研究論文發(fā)表在48日的《自然》(Nature)雜志上。

 

Whitehead研究所和麻省理工學(xué)院Koch綜合癌癥研究所的研究人員在這項研究中發(fā)現(xiàn),一類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞亞群依賴于一種特殊的可分解氨基酸甘氨酸(glycine)的酶——甘氨酸脫羧酶(GLDC)。沒有這種酶,有毒代謝產(chǎn)物會在腫瘤細(xì)胞中累積,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

 

論文的主要作者、Whitehead研究所博士后Dohoon Kim說,在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中阻斷這種酶可能為對抗這種腫瘤提供了一種新方法。

 

麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授、Whitehead研究所成員David Sabatin是這篇論文的資深作者。

 

GLDC是在研究人員調(diào)查一類稱作為“先天性代謝缺陷”(inborn errors of metabolism)的疾病時引起他們的注意的。當(dāng)細(xì)胞中缺失某些代謝酶時,便會發(fā)生這類疾病。其中許多尤其影響了腦發(fā)育;最常見的一種就是苯丙酮尿癥(Phenylketonuria,P KU),特征是無法分解氨基酸苯丙氨酸。這樣的患者必須避免食用苯丙氨酸,以預(yù)防智力障礙和癲癇發(fā)作等問題。

 

缺失GLDC可引起一種叫做非酮性高甘氨酸血癥的疾病,它可以導(dǎo)致大腦中甘氨酸累積,造成嚴(yán)重的精神發(fā)育遲緩。GLDC還常常在某些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中過度活化。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是人類中最常見且最具侵襲性的腦腫瘤類型。

 

研究人員發(fā)現(xiàn)GLDC只在SHMT2基因也高水平表達(dá)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中過表達(dá),SHMT2可將氨基酸絲氨酸轉(zhuǎn)換為甘氨酸。這些細(xì)胞如此地依賴GLDC,當(dāng)它們?nèi)笔?/span>GLDC就會死亡。

 

進(jìn)一步的研究揭示,SHMT2在定位于缺血區(qū)的癌細(xì)胞中最高水平表達(dá)。這些區(qū)域常常存在于腫瘤的中心,血管難以接近,氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)極低。結(jié)果表明,在這樣的低氧環(huán)境中SHMT2賦予了細(xì)胞生存優(yōu)勢,因為它可以間接地影響一種叫做PKM2的酶的活性,PKM2是細(xì)胞葡萄糖分解機(jī)器的一個組成部分。

 

調(diào)控PKM2可以影響細(xì)胞是否生成構(gòu)建新癌細(xì)胞所需的材料,同樣的調(diào)控也影響了氧氣的消耗——氧氣在缺血區(qū)中是一種稀缺資源。

 

SHMT2高活性的細(xì)胞PKM2低活性,因此耗氧速率較低,這使得它們更適合于在缺血腫瘤微環(huán)境中生存,”Kim說。

 

但這種高活性的SHMT2也會生成大量的甘氨酸,細(xì)胞必須利用GLDC來分解它。沒有GLDC,甘氨酸會進(jìn)入一條不同的代謝信號通路中,生成有毒產(chǎn)物,累積并殺死細(xì)胞。

 

根據(jù)研究人員所說,這一研究發(fā)現(xiàn)還提出了一種可能,這些GLDC依賴性細(xì)胞可以被阻斷GLDC活性的藥物殺死,他們現(xiàn)正在尋找可以做到這一點的潛在藥物化合物。

 

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