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Nature:戰勝白血病的新策略

日期:2015-03-30 13:28:10

 最近,由加州大學(UC)舊金山分校研究人員帶領的一項急性淋巴細胞白血病ALL)研究,在抗癌策略取得了一個有趣的新轉折。研究人員不是抑制一個癌癥驅動基因產生的細胞信號——現代靶向治療最常用的作用方式,而是明顯增加癌細胞中的信號,從而導致細胞自我毀滅,并消滅了小鼠疾病模型的ALL。延伸閱讀:Nature子刊:測序揭開白血病復發之謎。

 

相關研究發表在三月二十三日的《Nature》雜志,本文資深作者、醫學教授、UCSF惡性血液病項目聯合主任Markus Müschen博士指出,這種非常規的方法之所以成功,是由于B細胞的特殊性質,B細胞是骨髓來源的的免疫系統細胞,它們在ALL中受到影響。

 

當完全成熟時,B細胞攜帶的受體,可檢測潛在的細菌或病毒入侵者,并觸發防御性抗體的部署。但隨著它們的發展,B細胞受到所謂的黃金原則的支配:在一個特定細胞中,如果來自B細胞受體的信號是有效的,那么細胞被排出體外;如果信號太強,會提高免疫反應對自身組織的的隱患,細胞也被消除。在信號強度方面,B細胞是“剛剛好”,成為免疫系統中成熟的參與者。

 

Müschen說:“所有的癌細胞都有產生信號的受體,但B細胞是特別的,因為它們要調整自己以通過一個很窄的信號強度窗口。弱信號不能維持其增殖和存活,那么細胞就會死亡,致癌基因引發的乳腺癌或肺癌細胞就是這種情況。但是B細胞的上限是獨一無二的:如果信號太強,就有一個檢驗點,將這些需要消除的細胞標記為防護自身免疫的一個衡量。”

 

ALL通常會出現在25歲之間的兒童中,但也發生在成年人中,ALL發生時B細胞的增殖失控。許多ALL患兒在接受高劑量的化療之后成功治愈,但約有四分之一的成年ALL患者存在遺傳異常,稱為費城染色體(簡稱Ph+),可以致使疾病抵抗常規治療。

 

Ph+ALL中,一種致癌酶(稱為酪氨酸激酶)可模擬活躍的B細胞受體信號,并在合適的水平這樣做,以使白血病細胞持續穩定地增長,從而使得它們增殖。大約15年前,美國食品和藥物管理局批準的靶向藥物——伊馬替尼(商品名Gleevec),可減緩酪氨酸激酶活性,并將B細胞信號降低到到pH+ B細胞被淘汰的一個水平。

 

雖然伊馬替尼在ALL治療已經取得了重大進展,但患者也會產生耐藥性,為了克服這個問題,制藥公司正在積極開發更有效的酪氨酸激酶抑制劑。

 

然而在這項新的研究中,第一作者、UCSF博士后Zhengshan ChenSeyedmehdi Shojaee兩位博士,嘗試相反的方法。他們與一個國際研究小組合作,發現如果他們用一種新的藥物釋放B細胞受體信號,就可以使信號增加到一定程度,超過支配身體抗自身免疫機制的檢驗點。

 

在使用該化合物的小鼠實驗中,伊馬替尼耐藥性人Ph+ ALL細胞,通過一個快速和大量細胞死亡的過程而被消除,這可顯著延長小鼠的生存期。這種效果是高度選擇性的:只有Ph+細胞明顯被破壞,從而表明可以開發一種低毒性的B細胞受體靶向藥物化合物,克服伊馬替尼耐藥性,而不影響正常的B細胞。

 

短期暴露于藥物足以引起白血病細胞的細胞死亡,并清除小鼠的大部分疾病負擔。Müschen說,這種藥物的快速作用是令人鼓舞的,因為延長B細胞受體的過度活化是否安全尚不明確,因此他和他的同事現在正專注于研制能夠作用僅僅幾個小時的超激活藥物。

 

Müschen說:“這些實驗表明,我們能夠在很短的時間內激活信號檢驗點,一旦這些檢驗點被激活,細胞將不可逆地面臨死亡的不歸路。下一步,我們將與藥物化學家共同合作,研制更好的藥物,過度刺激B細胞受體信號通路,并可能將其用于治療計劃,引起很強、但時間有限的信號尖峰,以激活B細胞負選擇。”

 


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