南開大學科學伉儷Cancer Res解析癌相關(guān)非編碼RNA
日期:2015-03-17 09:00:43
來自南開大學的研究人員證實,一種叫做HULC的長鏈非編碼RNA介導了肝癌細胞中異常的脂質(zhì)代謝。研究論文發(fā)表在3月1日的《癌癥研究》(Cancer Research)雜志上。
南開大學生命科學學院的張曉東(Xiaodong Zhang)教授與葉麗虹(Lihong Ye)教授夫婦是這篇論文的共同通訊作者。張曉東教授的主要研究領(lǐng)域包括RNA結(jié)構(gòu)與功能;腫瘤分子生物學,開展乙肝病毒致癌分子機制和乳腺癌轉(zhuǎn)移分子機制研究;篩選抗腫瘤藥物。葉麗虹教授的研究方向是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機制;抗腫瘤藥物篩選。
人類基因組中,參與編碼蛋白的RNA僅占1/5,而4/5的轉(zhuǎn)錄子是非編碼RNA(noncoding RNA,ncRNA)。長鏈非編碼RNA(long non coding RNA,LncRNA)是一類在基因組轉(zhuǎn)錄中不參與編碼蛋白、長度超過200個核苷酸的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物,具備多種生物學功能并在各種生物進程中發(fā)揮重要作用:如染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄、翻譯、剪接、表觀遺傳學調(diào)控等。
越來越多的證據(jù)顯示,肝癌中多種LncRNA表達水平發(fā)生了變化,并具有重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)與肝癌相關(guān)的lncRNAs包括有H19、MALAT1、UCA1、uc.338、MEG3、HULC和HEIH。盡管研究證實了HULC在原發(fā)性肝癌和結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移癌組織中高表達,但目前對于它的功能及作用機制仍有待進一步地闡明。
在這篇文章中,研究人員探討了一種假說:HULC通過支持肝癌細胞中異常的脂質(zhì)代謝促進了惡性腫瘤形成。通過實驗證實HULC通過激活長鏈脂酰CoA合成酶ACSL1介導了肝癌中的脂質(zhì)代謝異常。對組織芯片進行免疫組化分析結(jié)果顯示,大約77% (180/233)的肝癌樣本為ACSL1陽性。對60個肝癌病例進行實時PCR分析,結(jié)果表明HULC mRNA水平與ACSL1水平呈正相關(guān)。
進一步的機制調(diào)查證實,HULC上調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子PPARA,轉(zhuǎn)而激活了肝癌細胞中的ACSL1啟動子。HULC還通過引起miR-9啟動子CpG島甲基化,抑制了miR-9靶向PPARA mRNA。他們還通過體內(nèi)外實驗證實HULC能夠促進脂肪生成,由此刺激了細胞內(nèi)甘油三酯和膽固醇累積。引人注目的是,ACSL1過表達生成的膽固醇足以促進肝癌細胞的增殖。此外,他們證實加入膽固醇可通過一個與維甲酸受體RXRA相關(guān)的正反饋環(huán)上調(diào)HULC表達。RXRA激活了HULC的啟動子。
由此,研究人員提出HULC在肝癌細胞中是充當了癌基因,通過一個與miR-9、PPARA和ACSL1相關(guān)的信號通路導致了脂質(zhì)代謝異常,一個與膽固醇和RXRA相關(guān)的前饋信號通路可提高ACSL1來推動HULC信號。