一項(xiàng)研究檢測(cè)了650名癌癥患者基因組中的1700萬(wàn)個(gè)突變，得出了結(jié)論：整個(gè)人類基因組突變率的巨大差異是由于DNA修復(fù)機(jī)器所導(dǎo)致。“DNA拼讀校驗(yàn)器”優(yōu)先指向染色體中包含關(guān)鍵基因的重要部分。這項(xiàng)研究演示了來(lái)自醫(yī)療測(cè)序項(xiàng)目的數(shù)據(jù)可以如何解答有關(guān)細(xì)胞運(yùn)作機(jī)制的基本問(wèn)題。

來(lái)自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）-基因組調(diào)控中心（CRG）系統(tǒng)生物學(xué)部的兩位科學(xué)家們完成了這項(xiàng)研究，相關(guān)論文發(fā)表在2月23日的《自然》（Nature）雜志上。

在每一次的細(xì)胞分裂過(guò)程中沒(méi)有錯(cuò)誤地復(fù)制我們的基因組這樣一本大書是一項(xiàng)艱巨的工作。幸運(yùn)的是，我們的細(xì)胞有著精良的校對(duì)裝備來(lái)修復(fù)一些DNA錯(cuò)誤。現(xiàn)在基因組調(diào)控中心的兩名科學(xué)家發(fā)布了一項(xiàng)研究證實(shí)，我們基因組中不同部分的錯(cuò)誤并非同樣得到很好地校正。這意味著我們的一些基因比另一些基因更有可能發(fā)生突變并導(dǎo)致疾病。

科學(xué)家們通過(guò)檢測(cè)來(lái)自不同組織的650個(gè)人類腫瘤分析了1700萬(wàn)個(gè)“單核苷酸變異”（ single nucleotide variant，SNV）。這些SNVs是“體細(xì)胞”突變，這意味著它們并非是繼承自父母，也不會(huì)傳遞給孩子，但會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)在我們體內(nèi)累積。這樣的體細(xì)胞突變是癌癥的主要原因。許多是由諸如煙草煙霧或紫外線輻射等誘變劑所致，另一些則來(lái)自我們組織更新時(shí)自然發(fā)生的DNA復(fù)制錯(cuò)誤。

Ben Lehner和他的研究小組以往描述了，體細(xì)胞突變更有可能發(fā)生于人類基因組的一些區(qū)域，由此損害基因可能導(dǎo)致了癌癥。在這篇Nature文章中，他們證實(shí)這是因?yàn)樵诨蚪M中的一些區(qū)域相比于另一些區(qū)域遺傳錯(cuò)誤能得到更好的修復(fù)。稱作為“錯(cuò)配修復(fù)”的一種特殊的DNA修復(fù)機(jī)制生成了這種變異——這種拼讀校驗(yàn)機(jī)器幫助修復(fù)了復(fù)制后基因組中的一些錯(cuò)誤。Lehner和Fran Supek證實(shí)這一“DNA拼讀校驗(yàn)器”的效率根據(jù)基因組區(qū)域而異，染色體的某些部分比另一些部分得到了更多的關(guān)注。

扭轉(zhuǎn)突變率

新研究闡明了一個(gè)從前未知的過(guò)程——是什么讓人類基因組的某些部分更容易受到損傷？Ben Lehner說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)基因開啟的一些區(qū)域有著較低的突變率。這并不是因?yàn)檫@些區(qū)域較少發(fā)生錯(cuò)誤，而是這一機(jī)制更有效率地修復(fù)了它們。有一些區(qū)域包含著對(duì)細(xì)胞功能至關(guān)重要的基因，在復(fù)制這些重要區(qū)域時(shí)這一‘錯(cuò)配修復(fù)’細(xì)胞機(jī)器極其精確，但在復(fù)制不太重要的區(qū)域時(shí)就變得比較松懈。換句話說(shuō)，似乎我們的細(xì)胞具有有限的DNA修復(fù)能力，它指向了最重要的地方。”

基因組調(diào)控中心的研究人員還發(fā)現(xiàn)，在來(lái)自不同組織的細(xì)胞中大約10%的人類基因組突變率有所不同。尤其是，肝癌、大腸癌和淋巴細(xì)胞惡性腫瘤在我們?nèi)旧w的一些部分呈現(xiàn)更多突變，而乳腺癌、卵巢癌和肺癌則在另一些地方累積了更多的突變。他們發(fā)現(xiàn)在特定組織中一些重要的、被開啟（表達(dá)）的基因也在該組織的腫瘤中顯示較少的突變；這一效應(yīng)擴(kuò)展至周圍的DNA。然而是什么賦予了重要基因?qū)p傷更高的適應(yīng)力呢？

論文的第一作者、基因組調(diào)控中心博士后研究員Supek說(shuō)：“差異不在于新突變的數(shù)量，而是控制這些突變的機(jī)制。通過(guò)研究癌細(xì)胞，我們現(xiàn)在知道了更多關(guān)于維持DNA完整性的知識(shí)，實(shí)際上這對(duì)于健康細(xì)胞同樣重要。”科學(xué)家們觀察到一旦細(xì)胞中的“基因組拼讀校驗(yàn)器”喪失功能，遺傳信息不僅非常快速地開始衰減，而且在基因組的所有區(qū)域都一樣——無(wú)論是重要的還是不太重要的部分都不再會(huì)被很好地修復(fù)。眾所周知在結(jié)腸癌、胃癌和子宮癌等一些腫瘤中DNA錯(cuò)配修復(fù)被關(guān)閉，在這些器官中造成了“超突變”癌癥。

DNA有害改變發(fā)生累積是每次細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)生于所有人類細(xì)胞的一個(gè)正常過(guò)程。因此，這項(xiàng)研究不僅對(duì)于癌癥研究具有重要的貢獻(xiàn)，也可能促進(jìn)對(duì)衰老和遺傳病的一些新認(rèn)識(shí)。