由來自賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心的一個多學科研究人員小組領導的一項新研究表明，利用三重威脅包括放療以及靶向CTLA4和PD-1信號通路的兩種免疫療法來治療轉移性黑色素瘤，可以在更多的患者中引起最佳的反應，增強免疫系統對疾病的攻擊。研究結果發表在今日的《自然》（Nature）雜志上。

資深作者、放射腫瘤學助理教授Andy J. Minn博士、癌癥研究教授Robert Vonderheide博士，放射腫瘤學教授Amit Maity博士，以及賓夕法尼亞大學Perelman醫學院免疫研究所主任和微生物學教授E. John Wherry博士共同領導了這項研究。這是研究人員第一次報道放療結合抗CTLA4抗體ipilimumab在人類患者和小鼠中的反應及治療耐受情況。

在一項稱作為“RadVax”試驗的I期臨床研究中，研究小組發現ipilimumab結合放療是安全的， 22名轉移性黑色素瘤患者中18%的人腫瘤縮小。同時開展的小鼠研究闡明了在許多癌癥發展患者中的一種治療耐受機制：PD-L1信號通路，表明一種對抗PD-L1或伴侶蛋白PD-1的抗體是提高治療反應和免疫的理想第三療法。

Minn說：“這些新型免疫療法作為有效的治療方案，在過去幾年里生成了很多令人興奮的結果，但我們也知道許多患者對它們不產生反應，表明有必要進一步地提高這些藥物性能。有趣的是，我們知道結合放療和免疫療法可以取得很好的療效，因此我們有極大的動力通過臨床實驗向前進一步證實這種組合治療是一條有前景的、值得追尋的道路，并通過實驗室研究來了解反應發生及不發生背后的原因。”

Ipilimumab是獲得FDA批準的一種抗CTLA4抗體，它可以用來松開對免疫系統的剎車，使得T細胞能夠浸潤并攻擊腫瘤細胞。癌細胞利用PD-L1信號通路來躲避免疫系統，近來一些抗PD-1療法即阻斷PD-L1信號通路的抗體包括pembrolizumab或nivolumab也獲得了FDA的批準。

人們相信，增加輻射可導致協同攻擊，將遭到破壞的腫瘤細胞轉變為一種對抗癌癥的疫苗。人們認為，受到輻射的腫瘤細胞會釋放出一些抗原，幫助訓練免疫系統對抗機體內其他的腫瘤。由于它的疫苗樣特性，這種治療被稱作為“RadVax”。

開展這項I臨床研究的動力來自由共同作者、賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心血液學/腫瘤學主任Lynn M. Schuchter博士用抗CTLA4抗體治療的一名50來歲的轉移性黑色素瘤患者。當給予抗CTLA4抗體時，患者的病情發生了惡化，他要求接受了姑息性放射治療。在接受兩種治療后的幾個月里，并且在未做進一步治療的情況下，他的轉移性癌癥開始消退，最終被認定為幾乎無癌。

試圖借鑒他的治療經歷，研究人員招募了22名從前接受治療及未接受治療的IV期黑色素瘤患者來展開I期臨床實驗調查了兩種療法的效用。這組患者在接受了對單個腫瘤的體部立體定向放射治療(Stereotactic Body Radiation Therapy,SBRT)3-5天后，分4個療程每三周給予一次ipilimumab治療。

研究小組發現，18%的患者未經輻射的腫瘤獲得了部分緩解，18%的患者疾病穩定，64%的患者疾病發生了進展。在平均18.4和21.3個月的隨訪期內患者的中位無進展生存期和總生存期分別為3.8個月和10.7個月。這組患者的總生存率為35%。而過去的一項III期研究顯示僅接受ipilimumab治療患者的總生存率為20%。

Maity說：“這種方法改變了我們對于輻射的認識——從一種局部的療法轉變為了當給予免疫療法時可以增強全身反應的治療方法。”

在小鼠中研究人員也獲得了相似的結果：17%的小鼠對放療和抗CTLA4抗體組合治療產生反應。

為了更好地了解在許多患者中看到的治療耐受背后的機制，研究人員轉而借助了小鼠。作者們說，在放療和抗CTLA4治療后復發的小鼠腫瘤揭示出，已知抑制T細胞激活的PD-L1在最高度上調的基因之中構成了一個“抗性基因標記”。事實上，腫瘤顯示高水平PD-L1的小鼠T細胞喪失功能，所有的均治療無效。

在小鼠中，抑制PD-L1可恢復T細胞的功能，以及腫瘤對放療及抗CTLA4治療的反應，將生存率提高到了60%。回到臨床試驗中，那些腫瘤顯示高水平PD-L1的患者T細胞也喪失了功能，所有的均治療失敗，而腫瘤顯示低水平PD-L1的患者有50%的生存率。作者們由此斷定，腫瘤細胞上的PD-L1是對放療和ipilimumab的一個主要的耐受機制。

Minn說：“了解治療耐受機制非常的重要。盡管當組合更多的療法時可以改善結果，但副作用風險也隨之增加。精準施藥要求了解何時給予更多治療以及給予什么治療。”

Vonderheide說：“這些結果非常令人鼓舞，將使得我們能夠進一步地推動研究工作，進入更大型的臨床研究來調查這一三重威脅療法”