來自芝加哥大學的科學家們在3月5日的《科學》（Science）雜志上報告稱，他們發現一種分子復合物是通過形成具有保護袋的二聚體結構，將一類重要的蛋白引導到了細胞膜中的正確位點。這一結構在尾錨定膜蛋白通過細胞內環境時保護了它們免于發生有害聚集或錯誤折疊。尾錨定膜蛋白在從神經遞質釋放到胰島素生成等很多的細胞功能中發揮了作用。研究結果闡明了一個基本生物學過程背后的機制。

研究的共同資深作者、芝加哥大學生物化學和分子生物物理學副教授Robert Keenan博士說：“細胞通過這一兩亞基復合物保護了尾錨定蛋白，讓它們在適當的時間去到細胞膜的正確位點。打個簡單的比喻，它就像是一個熱狗面包。它提供了一個大凹槽來容納目標蛋白的跨膜區。”

膜蛋白參與了許多重要的細胞功能，例如信號傳導、催化化學反應、以及營養物質和離子轉運。這些蛋白包含一些疏水區，使得它們能夠嵌入到細胞膜的疏水脂質雙層中。蛋白質合成發生在細胞的水環境中，在這一過程中新生成的疏水區傾向于簇聚在一起以避水。由于聚集可造成危害，一些保護性機制會在它們形成時立即保護這些區域，然后伴護著蛋白質去到細胞膜。

不同于大多數的膜蛋白，尾錨定蛋白只包含一個疏水區，這一區域通常是最后被合成。因此，需要包括GET的幾個分子因子協調作用來防止尾錨定蛋白發生聚集。

這一信號通路的一個關鍵組成元件是稱作為Get3的靶向因子，它負責捕捉并保護尾錨定蛋白的疏水區。對于Get3執行其保護功能的機制一直存在爭議，使得這一完整信號通路的相關研究不斷地改變。以往一些研究認為，四個Get3分子結合形成了一個四聚體復合物抱住它的貨物。而來自Keenan和共同作者、英國醫學研究理事會Ramanujan Hedge博士等人的其他一些研究，提出了只包含兩個Get3亞基的二聚體復合物。

為了解決這一問題，研究小組在芝加哥大學博士后研究人員Agnieszka Mateja的帶領下，第一次在實驗室中組裝了Get3底物復合物。利用純化元件來模擬生理條件，他們發現了二聚體結構。研究人員證實當Get3與ATP結合時形成了二聚體，但隨著時間的推移Get3自然地降解了ATP，這有可能導致了以往在非生理條件下觀察到的四聚體Get3底物復合物。當研究人員在具有不能降解ATP的修改版本Get3的細菌中表達一種尾錨定蛋白質時，只有二聚體復合物形成。

為了顯像這一生理相關結構，研究人員利用蛋白質結晶方法研究了正抱住疏水尾錨定蛋白的Get3。與芝加哥大學生物化學和分子生物物理學教授Tony Kossiakoff博士合作，研究小組設計出了一些合成抗體片段來結合Get3二聚體的特定部分。這些抗體促進了Get3和底物結晶。通過逐個原子分析這一復合物，研究小組發現Get3確實如他們預測的那樣發揮作用——兩個Get3亞基在一個大疏水凹槽中保護了尾錨定蛋白。

Keenan 說：“我們經過了很多艱苦的工作才進入到這一步，最終確定了這一生理復合物的結構。這是一條非常重要的信號通路，一個技術難題，是第二個實例我們瞥見疏水跨膜蛋白是如何結合它的一個靶向分子的。它提供了關于細胞運作機制的一個基本認識。”

在解開這一機構及闡明Get3的保護機制后，Keenan和他的研究小組現正在調查GET信號通路中其他步驟的機制。

Keenan 說：“在設想二聚體模型或四聚體模型兩種情況下，GET信號的機制細節是不相同的。通過證實這一生理相關靶向復合物是二聚體，我們獲得了一個相對簡單而精巧的運作模型。它真正理清了這一領域的思路。”