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Cell Rep:癌癥致命復發的關鍵蛋白

日期:2015-03-05 09:12:21

 腫瘤在緩解期后的復發,是癌癥死亡的主要原因。癌細胞在治療期間和治療之后能夠保持休眠狀態,只有在一段時間以后才被激活,經常具有更大的侵襲性,是這類疾病最少為人理解的方面。

 

最近,加州大學舊金山分校(UCSF)兒科副教授Emin Maltepe博士實驗室的研究人員,在Kurosh Ameri博士的帶領下,發現了一種蛋白質,在這個過程中起著至關重要的作用。延伸閱讀:PNAS:抑制癌癥的神奇蛋白。

 

解決抗藥性癌細胞

 

實體腫瘤主要由壞死或死亡的細胞組成。Ameri和他的同事們集中關注被這些壞死細胞包圍的腫瘤部分,即perinecrotic區域。

 

perinecrotic區域的癌細胞,通常比那些靠近腫瘤表面的癌細胞更難消除,因為它們被剝奪了氧氣和養分——促進治療抵抗的因素。

 

細胞響應低氧條件的一個經典調節因子是稱為缺氧誘導因子1HIF-1)的轉錄因子。Perinecrotic區域反常地缺乏HIF-1活性,但它們會保留一小部分HIF靶基因的表達。

 

這項新研究的作者們發現,這些基因當中一個基因的蛋白產物——稱為HIGD1A線粒體蛋白,使細胞能夠通過抑制其代謝與毒性活性氧(ROS)產生,而在腫瘤深處的極端環境中生存。

 

關鍵蛋白抑制腫瘤的生長

 

當科學家們設計腫瘤過度表達HIGD1A時,腫瘤顯著抑制其生長,研究人員將相關研究結果發表在二月十七日的《Cell Reports》。但是腫瘤細胞的總生存率顯著提高,而且即使在缺乏HIF-1蛋白的小鼠中也能看到這些影響。

 

為了弄清這些影響背后的機制,研究人員尋找HIGD1A和其他線粒體蛋白之間的相互作用。他們發現,它與負責氧耗量以及ROS生產的電子傳遞鏈組件之間相互作用。HIGD1A蛋白的表達可降低氧耗量,但會引發線粒體ROS形成增加,從而導致細胞抗氧化機制的激活,該機制由另一個關鍵的代謝調節蛋白(AMP依賴性蛋白激酶,或AMPK)驅動。

 

令人驚訝的是,研究人員發現,在人類癌癥中,即使HIGD1A基因將HIF-1招募到其啟動子區,它也沒有被缺氧或去氧而激活。缺乏響應低氧的HIGD1A表達,是因為HIGD1A基因調控區域的甲基化增加,在實驗中這可以通過應用藥理學DNA甲基化劑或結合氧/葡萄糖剝奪和模擬perinecrotic的環境條件,而得以克服。

 

這些數據表明,HIGD1A在腫瘤休眠機制中起著重要作用,可能成為腫瘤治療的新靶點。嚴重的氧和營養剝奪可降低多種人類癌癥的DNA甲基轉移酶水平,從而允許HIGD1A表達,可能代表著一種普遍的機制,使腫瘤細胞能夠在這些HIF缺陷的極端環境中生存。

 

通過深入剖析這些機制,研究人員希望能夠找到新的工具,靶定處于休眠狀態的腫瘤細胞,降低腫瘤復發率。

 


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