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頂級科學(xué)家張毅Nature子刊發(fā)表表觀遺傳學(xué)成果

日期:2015-02-02 09:17:16

 哺乳動物細(xì)胞的甲基化模式是在發(fā)育過程中逐漸形成的。在哺乳動物的發(fā)育過程中,基因組甲基化模式會經(jīng)歷兩次較大規(guī)模的重建:第一次發(fā)生在早期胚胎發(fā)育的著床前階段;第二次發(fā)生在配子的形成過程中。

 

受精是精子和卵子融合為一個合子(受精卵)的過程,是動物個體發(fā)育的起點。然而,受精并不是簡單的精卵結(jié)合。哺乳動物受精卵需要通過Tet3介導(dǎo)的5mC5-methylcytosine)氧化以及復(fù)制依賴的稀釋來實現(xiàn)父源DNA去甲基化。與此同時,母源DNA通過復(fù)制途徑以較慢的速度去甲基化。整個二倍體基因組的甲基化水平在著床前達(dá)到最低水平。

 

之前有研究顯示,源自Tet3缺陷型卵母細(xì)胞的Tet3雜合胚胎會出現(xiàn)亞致死現(xiàn)象。因此,Tet3介導(dǎo)的父本DNA去甲基化,被認(rèn)為在小鼠發(fā)育過程中起到了重要的作用。

 

日前,霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究院(HHMI)的張毅教授領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),母源Tet3敲除小鼠的亞致死表型是單倍不足(haploinsufficiency)造成的,而非父本5mC氧化缺陷。這項研究發(fā)表在一月二十九日的Cell Reports雜志上。

 

幾年前,湯姆森科技信息集團(tuán)旗下《科學(xué)觀察》(Science Watch)評出了高影響力論文數(shù)量最多的研究人員。原北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與生物物理學(xué)系教授、霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究院(HHMI)研究員張毅(現(xiàn)就職于哈佛醫(yī)學(xué)院)成為分子生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域高影響力論文數(shù)量最多的前十位頂級科學(xué)家之一。其大量文章被NatureScienceCell等世界頂級生物科學(xué)雜志收錄,是表觀遺傳學(xué)DNA甲基化研究領(lǐng)域的權(quán)威專家。

 

張毅等人發(fā)現(xiàn),雌性Tet3雜合小鼠與雄性野生型小鼠的后代是亞致死的,類似于母源Tet3敲除小鼠的亞致死表現(xiàn)。而雄性Tet3雜合小鼠與雌性野生型小鼠的后代也是亞致死的。研究人員通過原核移植建立了繞過父源5mC氧化的野生型胚胎,結(jié)果這些胚胎能夠正常發(fā)育和生長。

 

這項研究表明,對于小鼠發(fā)育來說,Tet3介導(dǎo)的父源5mC氧化并非不可或缺。全基因組DNA甲基化分析顯示,當(dāng)母源Tet3敲除時受精卵的高水平甲基化在囊胚階段會被重置,使甲基化水平大大降低。這說明在胚胎著床前存在著某種補償性的去甲基化通路。

 

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