癌癥研究大師發表新型腫瘤實驗平臺
日期:2015-02-02 09:16:39
控制成人骨髓間充質干細胞(MSCs)生理學及其潛在致瘤性的調節因子,在很大程度上還是未知的,這大大阻礙了我們為侵襲性和致命性MSC來源間質腫瘤(例如未分化的肉瘤)開發有效的治療方法。
1月22日,世界級癌癥研究大師、哈佛大學醫學院著名癌癥遺傳學家Pier Paolo Pandolfi帶領的研究小組,在美國癌癥研究協會周刊《Cancer Discovery》(2014年最新影響因子15.929)上發表一項重要研究,他們開發出一種新的實驗平臺,可快速篩選和識別引起成人MSCs惡性轉化的基因和通路,模擬體內未分化肉瘤,并最終檢測靶定所識別致癌通路的療效。重要的是,他們利用這個新平臺,展示了異常LRF- DLK1-SOX9通路在未分化肉瘤發病機制中的關鍵作用,因此這項研究具有重要的治療意義。
Pandolfi早在1994年便開始了腫瘤生物學和遺傳學方向的研究生涯,他的研究組曾成功利用小鼠為模型研究并揭示了多種腫瘤發病的分子機理和遺傳學機制,包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實體腫瘤。2011年其率先提出的CeRNA調控基因表達假說引起了科學界的巨大轟動。2014年4月他帶領的研究小組解釋了PTEN發揮其抗癌效應的機制,以及PTEN缺失或改變是如何讓細胞走上癌變過程的。相關閱讀:癌癥研究大師Cell撰寫明星抑癌基因新故事。
腫瘤發生和干細胞分化通常被聯系在一起,在腫瘤發生過程中負責細胞定型和分化的遺傳和功能缺失是選擇性的,因為未分化的細胞往往具有更長的壽命、更高的生存和增殖潛能,并且往往能抵抗治療。
成人骨髓間充質干細胞(MSCs)因其具有自我更新和分化成不同間充質細胞譜系(如軟骨細胞、成骨細胞和脂肪細胞)的能力而知名。重要的是,現在越來越多的證據表明,成人MSCs是人類未分化肉瘤(其中一種最具侵襲性和致命性的軟組織腫瘤)的細胞來源。
未分化肉瘤一般通過手術切除、放療和化療治療;然而,所有這些選擇都不會改變患者較差的整體存活率。有限的遺傳學和分子分析,以及體內模型(能夠允許靶定特定致瘤通路的臨床前測試)忠實度的缺乏,都是新的和更有效的治療方案開發的主要阻礙因素。
而特定形式的肉瘤(如軟骨瘤)已經在轉基因小鼠中被成功模擬,當前模擬未分化肉瘤的一般程序是基于人腫瘤細胞系向免疫缺陷小鼠的移植、體外擴增,并自發轉化異種小鼠原代骨髓間充質干細胞,或者體外基因修飾小鼠骨髓間充質干細胞,其純度和多能性功能最近一直都受到爭議。
雖然這些研究被證明有助于揭示肉瘤生成的未知方面,但這些程序仍然不能反映未分化肉瘤的真正發生和進展,因為它們不能控制關鍵的因素,例如驅動腫瘤發生過程的遺傳變異數量和類型,或者細胞起源。反過來,這些方法將很難讓我們發現未分化肉瘤發生發展有關的關鍵遺傳因素,最重要的是,有臨床相關性的潛在成藥性靶標。
為了填補這些空白,研究人員開發了一種新型體內/體外遺傳平臺,將讓我們在活體內發現引起成人未分化肉瘤MSC轉化和生成的遺傳因素。
研究人員使用市售的未分類人MSC,獲得了可比較的結果。通過阻止野生型以及p53缺失MSCs的自發轉化,這種新方法對很多領域將是非常有用的。這種新方法的相關性是基于其對疾病來源細胞的控制能力、它的簡單性和速度。此外,它可以很容易地與體外shRNA/過表達載體/文庫,或者新開發的基因組編輯系統Crispr/Cas9聯合使用,進行單獨或聯合實驗。
重要的是,該研究小組證明了這一新發現實驗平臺的效用。具體來說,他們定義了LRF作為腫瘤抑制基因在成人MSCs中的作用,并將LRF確定為控制成人MSC分化早期步驟的一個關鍵因素。
此外,研究人員表征了成人MSCs中由LRF調控的兩種進化保守的致癌抑制機制:轉錄抑制DLK1表達;抑制SOX9活性。DLK1是一種跨膜蛋白,一旦被TACE/ADAM17酶裂解,就釋放出可溶性因子FA-1.因此,中和抗DLK1的抗體,單獨或聯合使用SOX9下游因子抑制劑,可為這種致命癌癥新型治療策略的開發,提供新的機會。
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