Cell子刊:利用病毒發現細胞的致命要害
日期:2015-01-27 08:49:39
最近,美國Gladstone研究所的科學家進行的一項連續性研究,揭示了兩種致命病毒——丙型肝炎(HCV)和卡波濟氏肉瘤相關皰疹病毒(KSHV)所采用的新戰術。相關研究結果發表在1月22日的Cell旗下子刊《Molecular Cell》雜志,研究人員構建了感染過程中病毒與宿主蛋白接觸點上的蛋白相互作用完整圖——相互作用組(interactomes)。通過這些蛋白質相互作用,科學家們不僅對病毒有了深刻理解,而且還發現了各種感染所靶定的一組常見宿主蛋白。他們的研究結果表明,這些蛋白質和細胞過程,對于人體及其病毒入侵者,都是最關鍵的,可以說是致命要害。
這項研究的通訊作者、Gladstone 研究所資深研究員Nevan Krogan博士指出:“病毒是進一步揭示人類生物學的奇妙工具。病毒是相對簡單的生物,它們往往只有10到20個基因,但是它們能夠通過靶定每個重要生物過程中的關鍵蛋白質和基本通路,對我們的系統造成嚴重破壞。這讓我們對感染過程中被劫持的關鍵機制有了深刻見解,能夠幫助我們開發出預防或治療疾病的新策略。”
在第一項研究中,加州大學舊金山分校(UCSF)細胞與分子藥理學教授、加州定量生物科學研究所主任Krogan博士,與Gladstone研究所資深研究員Melanie Ott博士合作,確定了HCV和HCV感染的人肝臟細胞中的蛋白質之間的相互作用。這引起了超過5000種病毒-宿主蛋白質相互作用,研究人員將其縮減至139種關鍵連接,對于HCV感染是必需的,涉及10個HCV蛋白和宿主肝細胞中的133個蛋白。
雖然HCV治療的許多進步已經使患者受益,但是病毒是如何損害肝臟的,仍然是未知的。由第一作者Holly Ramage和G. Renuka Kumar確定的HCV相互作用組,可能對這方面有所幫助。
UCSF醫學教授Ott博士解釋說:“我們對于HCV還有很多不知道的地方,比如它如何感染細胞,它會破壞什么過程,為什么它對身體如此有害。蛋白質相互作用組,對于病毒如何影響被感染的細胞,提供了一個公正全面的認識,這可以幫助我們回答許多重要的問題。最終,這些信息可以指導我們獲得肝臟病理學相關疾病(如纖維化和癌癥)預防治療的新線索。”
通過一次去除細胞中相互作用的宿主蛋白,研究人員能夠確定它們在感染過程中發揮了什么功能:是宿主蛋白質被病毒劫持并用來傳播感染?亦或它們是抗擊病毒的一部分防御機制?這表明,HCV阻止并侵占了一種新的關鍵宿主機制,來支持自身的生存和復制。
第二項研究是加州大學伯克利分校的Krogan和Britt Glaunsinger博士合作完成,利用皰疹病毒KSHV首次產生了最大的宿主-病毒蛋白相互作用組。令人吃驚的是,產生了50,000個病毒-宿主蛋白相互作用,其中大約500個似乎參與了病毒感染。
KSHV可引起卡波濟肉瘤——艾滋病患者中常見的一種癌癥,因此研究人員特別感興趣的是,KSHV與HIV或癌癥蛋白重疊的相互作用點在哪里。研究人員發現,KSHV中的潛伏蛋白——與病毒的活性狀態有關,控制著卡波濟肉瘤中突變的相同基因。此外,宿主蛋白之間的顯著重疊存在于與KSHV及HIV相互作用的宿主蛋白之間。兩種病毒之間的交叉表明,這些宿主蛋白的相互作用點尤其重要,因此可以成為阻止感染的新的、更普遍的治療方法的理想靶點。
Krogan博士說:“設計一種治療方法靶定一些這樣的細胞機制,可能為抗擊疾病提供一個良方,不僅僅是KSHV或HCV,而且還有許多病毒感染。通過識別病毒劫持和重新連接的最重要的細胞成分,我們可以設計更合理的藥物,靶定病毒的薄弱點,以及它與宿主相互作用的地方。”
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