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華人學者:神經疾病關鍵通路有了新發現

日期:2015-01-09 08:50:09

 最近,美國佐治亞州立大學的研究人員發現,在體內的一個代謝通路中,有一個新的中間步驟和意想不到的酶活性,可為精神疾病和退行性疾病帶來新的藥物設計。相關研究結果發表在最近的《Nature Communications》雜志。

 

本文通訊作者為美國佐治亞州立大學化學系的劉愛民(Aimin Liu)教授,其早年畢業于中國科技大學,在中國科學院獲得博士學位,曾經在University of NewcastleStockholm UniversityUniversity of Minnesota University of Mississippi Medical Center等多所研究機構工作過。劉教授所在實驗室運用生物化學、生物信息學、細胞生物學、蛋白結構等工具來研究含金屬離子蛋白以及蛋白自由基。近年來在PNASJACSBiochemistryJ. Biol. Chem.等期刊上發表了多篇重要論文。

 

該研究小組一直都在研究一種稱為色氨酸犬尿氨酸通路代謝途徑,這個通路與精神性疾病、神經退行性疾病有關,包括抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓病、艾滋病癡呆綜合征、新生兒窒息和癲癇。這一通路的醫療潛力值得我們進一步詳細研究,以提供關于該通路的酶及其調控的信息。

 

這條通路可產生多種神經遞質調節因子,負責體內近99%的色氨酸代謝。色氨酸是血清素(負責情緒的神經遞質)的一個前體。研究人員確定了犬尿氨酸通路中的一個酶(AMSDH)的結構和機制。

 

為了更好地理解這種酶所催化的快速化學反應,劉愛民教授組織了一個研究小組,包括研究生Lu HuoIan DavisFange LiuShingo Esaki,以及布魯克黑文國家實驗室和日本大阪關西大學的研究人員。他們使用新的科學技術,包括延時的晶體學和單晶光譜,將反應速率減慢了近10000倍。這使得他們能夠觀察到一個新的中間步驟——thiohemiacetal中間體,并在AMSDH中發現了一個意想不到的異構酶活性。

 

劉教授說:“通過這樣做,我們發現了新的化學過程,我們也為其他人設計靶定該通路的特定藥物開辟了途徑。這一通路與神經退行性疾病及抑郁癥密切相關。”

 

研究人員采用高濃度的純化蛋白,生長單晶,將它們與其底物混合,并在不同時間點凍結在液氮中,以停止所有的分子活動。他們把晶體送到阿貢國家實驗室用于遠程數據采集。在那里,研究人員利用收集的X射線衍射圖形,來產生一副電子密度圖,分子形狀的三維的、原子級分辨率。研究人員采用延時晶體學和單晶光譜來觀察反應的中間步驟。

 

Davis說:“這是這一中間步驟的第一個吸收光譜。當我們在溶液實驗中尋找它時,我們看不到這一吸收帶,因為這一中間步驟在溶液中是非常短暫的。但是通過在晶體和凝固狀態,你可以看到它們的結晶狀態。”

 

“這些酶通過穩定活性中間體而起作用。通過這種異構化反應機理,我們發現了這種酶所穩定的一種新的活性中間體。所以如果你想設計一種藥物,最好的方法是嘗試并制造一些看起來與此非常相似的東西,這樣藥物才會結合這種酶。這是藥物設計的一般策略。你想嘗試并研制與過渡態非常相似的藥物。基本上,我們在這項研究中發現了一個新的過渡態。”

 

來自這項研究的信息已被存入蛋白質數據庫,該數據庫可以供其他科學家訪問。

 

在該項目的下一階段,研究人員將確定這一通路中的酶如何相互影響。他們將與埃默里大學精神病學主任Andy Miller博士合作,確定這一通路在人類中的生理應用。

 


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