表觀基因組分析揭示胰島素抗性新線索
日期:2015-01-07 08:45:46
通過研究胰島素的細胞結構和功能,美國貝斯以色列女執事醫療中心(BIDMC)的研究人員帶領的一個研究小組,揭開了胰島素抗性(2型糖尿病的一個標志)發展中以前未知的步驟。相關研究結果發表在2015年1月份的《Nature Cell Biology》雜志,他們這項令人驚訝的新發現,確定了兩個轉錄因子——糖皮質激素受體(GR)和維生素D受體(VDR),它們在胰島素抵抗中發揮重要的作用,從而提供了第一手證據表明,細胞核中的變化是導致這種疾病的原因,并為2型糖尿病的藥物開發提供了新的途徑。
本文資深作者、哈佛醫學院醫學教授、BIDMC內分泌學、糖尿病和代謝部門的Evan Rosen博士解釋說:“我們想了解,最初發生了什么事情使身體變得反應遲鈍并不再‘聽從于’胰島素。胰島素抵抗已經仔細研究了幾十年,但是大多數研究都集中在激素產生后細胞中立即發生的快速事件。通過表觀基因組作圖,我們現在已經確定了需要較長時間發展的事件,而且包括以前未知的生物學通路。也許最重要的是,我們發現,這些通路在細胞核中通過調控關鍵靶基因的表達而發揮完全作用,但許多人認為這個過程與這種常見疾病的發展無關。”
以前對胰島素抗性的研究,幾乎都僅集中在細胞表面或附近的蛋白質及細胞功能,胰島素在此部位進行結合。然而,流行病學和分子數據表明,導致胰島素抗性的事件,也可能發生在細胞核中,那里儲存著DNA信息。
Rosen指出,其中一個這樣的證據來自于圍繞胎兒編程(fetal programming)的觀察。他解釋說:“胎兒編程集中在宮內環境暴露。所以,例如,胚胎從母體那里接受太少還是太多的營養,可能致使一個人在成年后患上肥胖者還是糖尿病,這反過來又可以傳遞給下一代。有許多證據表明,胰島素抗性可以通過這種方法傳遞,并且這種類型的代際事件(intergenerational event)幾乎一定發生在細胞核中。”
表觀基因組學修飾是指DNA結構的變化,它們不同于突變,可以在細胞分裂時在細胞與細胞之間進行傳遞,并從一代傳遞給下一代。通過定位這些修飾,科學家能夠獲得細胞核功能的重要見解。
為了更好地了解表觀基因組在胰島素抗性狀態中是如何改變的,研究小組用兩種化合物(類固醇地塞米松和細胞因子腫瘤壞死因子α,TNF)的其中一種來處理脂肪細胞。Rosen說:“從本質上說,這些藥物預計將在細胞中引起幾乎相反的效果,可是我們知道這兩種藥物都會引起胰島素抵抗。這為我們提供了一個獨特的機會,探討每種藥物如何影響細胞的表觀基因組。然后,通過重點觀察兩種藥物處理所產生的共同變化,我們可以辨別出哪些表觀基因組事件可能是胰島素抵抗的核心。”由于所分析的表觀基因組變化類型發生在轉錄因子的結合部位,該研究小組可以使用他們的數據來推斷,哪種轉錄因子可能參與了胰島素抵抗的發展。
Rosen說:“糖皮質激素受體(GR)和維生素D(VDR)受體剛好符合要求。”隨后的一系列實驗證實,GR和VDR受體的確合作并共同導致了胰島素抵抗。
Rosen說:“我們的發現是出乎意料的,有幾個原因。首先,TNF是一種強的炎癥誘導因子,而GR可以防止炎癥。此外,較高的維生素D水平與更好的胰島素敏感性相關,因此我們很驚訝地發現,VDR與胰島素抵抗有關。這些結果對于圍繞‘維生素D和代謝健康之間關系’的一些基本假設,提出了質疑。更重要的是,這些數據告訴我們,對于觸發糖尿病的基本機制,我們還有很多需要了解的地方,這些結果為我們開發糖尿病藥物指出了新的途徑。”
上一篇: Nature子刊開發癌癥診斷新技術