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靶定細胞“生物鐘”來殺死癌細胞

日期:2015-01-05 08:49:40

 最近,美國UT西南醫學中心的細胞生物學家,用一種稱為6-thiodG的小分子靶定染色體端粒,這種小分子能利用細胞的“生物鐘”來殺死癌細胞,并減少腫瘤生長。

 

UT西南醫學中心細胞生物學副主席Jerry W. Shay教授及其同事、細胞生物學和內科醫學教授Woodring E. Wright發現,6-thio-2-脫氧鳥苷(6-thio-2-deoxyguanosine)能阻止培養物中癌細胞的生長,并減少小鼠體內腫瘤的生長。

 

Harold C. Simmons 綜合癌癥中心副主任Shay博士說:“我們觀察到,用很低濃度的6-thiodG,就能有效地對抗一系列癌細胞系,并且減輕小鼠體內的腫瘤負荷。”

 

相關研究結果發表在最近的國際頂級學術期刊《Cancer Discovery》,本文共同資深作者是ShayWright博士。

 

6-thiodG通過靶定一種獨特的機制而發揮作用,這種機制被認為可調節細胞的存活時間,是一種衰老時鐘。這種生物鐘被定義為一種DNA結構,稱為端粒,其位于細胞染色體末端,可保護染色體不受傷害,每當細胞分裂時它就會縮短。一旦端??s短到臨界長度,細胞就不再分裂,并通過一個稱為細胞凋亡的過程死亡。

 

癌細胞通過一個稱為端粒酶RNA蛋白質復合物,免于這種死亡,端粒酶可確保端粒在每次細胞分裂時不會縮短。端粒酶也因此成為眾多癌癥治療靶標研究的目標。成功阻斷端粒酶活性的藥物已經開發出來,但是這些藥物要使用很長一段時間,以成功地觸發細胞死亡和縮減腫瘤,從而會導致相當大的毒性。這樣的預后結果部分是因為,任何一個腫瘤中的細胞,其染色體具有不同的端粒長度,任何一個細胞的端粒酶必須慎重被縮短以誘導死亡。

 

6-thiodG優先被用作端粒酶的一種底物,可破壞細胞保持端粒長度的正常方式。因為6-thiodG通常不用于端粒,因此該化合物的存在,就作為一種“警告”信號,細胞將其識別為損傷。因此,細胞就停止分裂并死亡。

 

端粒酶是一種幾乎通用的腫瘤靶標,但是研究人員指出,少有端粒酶療法進入人體臨床試驗。

 

Wright博士說:“在這一點上,利用端粒酶將有毒產物整合進端粒,是非常鼓舞人心的。”

 

重要的是,和其他許多端粒酶抑制化合物不同,研究人員并沒有在6-thiodG治療小鼠的血液、肝臟和腎臟中觀察到嚴重的副作用。

 

Shay博士說:“由于端粒酶在幾乎所有的人類腫瘤中表達,這項工作提出了一種潛在創新的方法,靶定端粒酶表達的癌細胞,而對正常細胞的毒副作用較小。我們相信這種小分子將填補未知領域中的一個未曾滿足的癌癥需要,將被迅速應用于臨床。”

 


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