2014年12月23日，來自美國南伊利諾伊大學、清華大學深圳研究生院、湖南中醫藥大學等處的研究人員，在國際著名學術期刊《Clinical Cancer Research》發表一項最新研究成果，題為“Impaired Self-Renewal and Increased Colitis and Dysplastic Lesions in Colonic Mucosa of AKR1B8 Deficient Mice”。這項研究表明，AKR1B8是結腸上皮細胞增殖和損傷修復、潰瘍性結腸炎和結腸相關癌癥發病機理中的一個關鍵蛋白，是這些疾病的一個新致病因素。

本文通訊作者分別為南伊利諾伊大學醫學院的曹德良（Deliang Cao）和湖南中醫藥大學的廖端芳（Duan Fang Liao）。曹德良博士，1996年獲香港大學腫瘤分子生物學博士學位，1997年進入耶魯大學從事博士后研究，并于2000年起任該校臨床腫瘤系副研究員。2005年至今任職于美國南伊利諾伊州大學醫學院。從事腫瘤實驗研究與治療十多年，近年來發表學術論文32篇，申請美國發明專利3項。廖端芳現任湖南中醫藥大學校長兼“中藥粉體與創新藥物”國家重點實驗室（培育）副主任，藥學湖南省重點學科帶頭人。2001年畢業于中山大學藥學院獲博士學位，曾先后赴美國華盛頓大學、羅徹斯特大學和加拿大哥倫比亞大學進修，長期致力于動脈粥狀硬化的發病機制與防治研究。在《Circ Res》、《J Biol Chem》、《J Lipid Res》、《Eur J Pharmacol》、《Mol Biotech》、《JBMB》、《Acta Pharmacol Sin》和《Atherosclerosis》等國內、外期刊發表論文240余篇，其中被SCI收錄近100篇。

潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性結腸炎癥性疾病，其特征是黏膜炎癥。當前UC的發病機制是，在結腸黏膜中對共生細菌產生了不適當的強大免疫反應。這部分是由宿主遺傳缺陷或易感性驅動的，然而卻沒有發現哪個基因是UC發展的必要或充分條件。

長期UC與結直腸癌的發生率增加有關。與散發性大腸癌的發病機制相比，這種結腸炎相關癌癥（CAC）的發病機制有一定的相似之處和差異。大腸癌——或散發或CAC，是從一種發育不良的癌前病變發展而來。在散發性大腸癌中，發育不良的前體通常是一種腺瘤性息肉——腫瘤形成的一個離散焦點；相反，CAC由發育不良的病變發展而來，可能是多倍體、扁平、局部性或多灶性。

就像散發性大腸癌一樣，CAC通過體細胞突變而發生，隨后是克隆擴增。許多與散發結直腸癌發展相關的細胞缺陷，也常出現在CAC中。染色體不穩定和微衛星不穩定的頻率在這兩者之間是相似的。然而，散發性結直腸癌的進展，在這些改變的時間和頻率上與CAC不同。例如，腺瘤性結腸息肉病（APC）功能缺失是散發性結直腸癌進展中的一個早期事件，但是不經常發生，并且發生在CAC發展的后期。相反，p53功能喪失是CAC進展中的一個重要早期步驟，但是發生在散發性大腸癌發展的后期。

CAC進展，從沒有異型增生到低度異型增生，到高度異型增生到癌。這一過程主要是由體細胞突變（應對慢性炎癥）驅動的。雖然很清楚，CAC中看到的體細胞突變與慢性炎癥有關，但是尚不清楚這種慢性結腸炎癥是如何導致體細胞突變的。

炎癥和氧化應激是CAC發病機制中的一個關鍵因素。重載活性氧物種（ROS）可靶定許多種類的大分子，包括蛋白質、DNA和脂質。活性氧物種可通過與易感性氨基酸殘基相互作用，引起蛋白質功能障礙，并通過形成8-氧-脫氧尿苷（8-oxodG）加合物，誘導DNA突變和斷裂。自由基介導的氧化應激也誘導脂質過氧化反應和生物膜損傷。脂質過氧化物，可能是驅動UC惡性轉化的細胞和DNA損傷的繼發因素。脂質過氧化物是親電的羰基化合物，是高度細胞毒性和遺傳毒性的。

通過與蛋白質和DNA相互作用，過氧化物形成共價修飾的蛋白質或DNA加合物，從而導致蛋白質功能障礙和DNA突變及斷裂。因此，氧化應激誘導的細胞和DNA損傷，對于這些事件（包括上皮細胞損傷、遺傳不穩定性和基因突變，它們可驅動UC的嚴重程度及其向癌癥的進展）提供了一種機理基礎。

阿爾多酮還原酶1B10（AKR1B10）在結腸上皮細胞中特異性表達，但是在結直腸癌中表達下調。本研究旨在探討AKR1B10在UC和CAC中的致病作用。研究采用UC和CAC活組織切片（石蠟切片）和冰凍組織，來檢測AKR1B10的表達。研究人員制備了阿爾多酮還原酶1B8（人類AKR1B10的同系物）敲除小鼠（AKR1B8 -/-），來檢測其在慢性結腸炎和相關發育異常病變易感性及嚴重性中的作用。采用全基因組外顯子測序用來分析DSS誘導的結腸炎和腫瘤中的DNA損傷。

結果發現，在超過90%的UC和CAC組織中，AKR1B10表達明顯減少。AKR1B8缺乏可導致從丁酸鹽的脂質合成減少，以及結腸上皮細胞的增殖減少。DSS處理的AKR1B8 -/-小鼠表現出結腸上皮的受損損傷修復和更嚴重的出血、炎癥及潰瘍。這些AKR1B8 -/-小鼠具有更嚴重的氧化應激和DNA損傷，并且與野生型小鼠相比，在AKR1B8 -/-小鼠中異型增生更頻繁、級別更高。研究還發現，明顯的腫塊只見于AKR1B8 -/-小鼠中，而不是野生型小鼠。

總而言之，這項研究表明，AKR1B8是結腸上皮細胞增殖和損傷修復、UC和CAC發病機理中的一個關鍵蛋白，是這些疾病的一個新致病因素。