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Science:解讀人類基因組“天書”的金鑰匙

日期:2014-12-23 08:58:56

 2003年完成基因組測序以來的這十年里,科學家和醫(yī)生們都在致力于解答一個耗時費力的難題:到底是哪些DNA突變引起了疾???現(xiàn)在由多倫多大學開發(fā)的一種新計算技術或許可以告訴我們答案。

 

Brendan Frey教授領導的加拿大研究小組,開發(fā)出了第一種方法基于活細胞“讀取”DNA的方式來“排列”遺傳突變,由此揭示出任何特定變異致病的可能性。他們利用自己的方法發(fā)現(xiàn)了自閉癥、遺傳性癌癥和脊髓性肌萎縮癥的一些意外遺傳決定因子(genetic determinants)。 研究結果發(fā)布在1218日的《科學》(Science)雜志上。

 

你可以將人類基因組看作是由30億堿基構成的一本神秘的天書。Frey說:“在過去的十年里,科學家們做出了極大的努力來尋找基因組中的致病突變,卻缺乏一種理性方法來了解它們的致病原因。這是因為科學家們沒有找到一種方法來了解基因組這本天書,以及基因組突變改變文本含義的機制。”麻省理工學院生物學家Eric Lander有句名言:“基因組。你購買了這本天書。卻難于讀懂它。”

 

Frey的方法是什么呢?我們知道這本天書中某些稱作為外顯子的部分,描繪了作為所有活細胞組成構件的蛋白質。然而直到最近都仍未重視稱作為內含子的其他部分,內含子中包含了剪切和粘貼外顯子的指令,其決定了生成哪一種蛋白質。在細胞將DNA轉換為蛋白質的過程中這一“剪接”程序是至關重要的一步,眾所周知其遭到破壞可促成許多的疾病。

 

大多數(shù)調查疾病遺傳根源的研究都將焦點放在外顯子內部的突變上,然而科學家們日益發(fā)現(xiàn)這些突變無法解釋疾病。Frey研究小組采用了一種完全不同的方法:檢測為剪接提供指令的文本所發(fā)生的改變,其中大部分存在于內含子中。

 

Frey研究小組采用了一種叫做“深入學習”(deep learning)的新技術,來教授計算機系統(tǒng)掃描DNA片段,讀取指定如何拼接外顯子的遺傳指令,及確定將生成哪種蛋白質。

 

不同于其他的機器學習方法,這一技術可以闡明難以置信復雜關系的含義,例如那些存在于活體系統(tǒng)中的復雜關系在生物學和醫(yī)學中的意義。Frey說:“我們的項目能夠取得成功關鍵在于利用了最新的深入學習方法來分析最先進的實驗生物學數(shù)據(jù)。我的合作者和我們的研究生及博士后工作人員都是這些領域的國際一流專家。”

 

在教會他們的系統(tǒng)如何讀取基因組文本后,Frey研究小組利用它搜索了導致剪接出錯的突變。他們發(fā)現(xiàn)他們的方法可以準確預測一些廣泛研究疾病如脊髓性肌萎縮和結直腸癌背后94%的遺傳禍首,精確預測了以往從未見過的一些突變。

 

隨后他們付諸了巨大的努力來解析具有復雜遺傳基礎的一種疾?。鹤蚤]癥譜系障礙。“目前只確定知道幾十個基因與自閉癥譜系障礙有關,它們是一小部分自閉癥譜系障礙個體的疾病原因,”Frey說。

 

與多倫多大學McLaughlin中心和應用基因組學中心主任及資深科學家Stephen Scherer博士合作,Frey研究小組比較了自閉癥兒童和對照兒童全基因組序列中發(fā)現(xiàn)的一些突變。在采用傳統(tǒng)方法研究蛋白質編碼區(qū)后,他們并未發(fā)現(xiàn)任何差異。而當他們采用自己的深入學習系統(tǒng)根據(jù)突變改變剪接的程度來排列突變時,發(fā)現(xiàn)了驚人的模式。

 

“當我們利用我們的方法來排列突變時,顯現(xiàn)出了驚人的模式,揭示出了在自閉癥易感性中具有潛在作用的39個新基因,”Frey說。

 

自閉癥僅僅是個開始——這種突變索引方法可適用于任何數(shù)量的疾病,甚至是個體之間存在差異的一些非疾病性狀。

 

西班牙基因組調控中心研究人員Juan Valcárcel Juárez博士(未參與該研究)說:“在某種程度上它有點像語言翻譯機:它使得你能夠理解另一種語言,即便完全掌握那種語言要求你還要研究其潛在的語法。這項工作為未來治療的關鍵組成部分——個體化醫(yī)療提供了重要的信息。”

 


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