諾獎得主Science顛覆免疫學傳統認知
日期:2014-12-22 08:57:39
逆轉錄病毒(Retroviruses)最為人所知的就是,能夠引起諸如如艾滋病一類的傳染性疾病或偶然引發癌癥。而現在來自德克薩斯大學西南醫學中心和瑞典卡羅林斯卡學院(Karolinska Institutet)的研究人員發現,內源性逆轉錄病毒(ERV)也在機體對常見細菌和病毒病原體的免疫防御中發揮了至關重要的作用。
領導這一研究的是諾貝爾獎得主、德克薩斯大學西南醫學中心宿主防御遺傳學中心主任及教授Bruce Beutler博士。Beutler因發現了使得哺乳動物能夠感知感染,由此觸發強有力炎癥反應的一個重要受體家族而獲得了2011年的諾貝爾生理或醫學獎。
Beutler博士說:“大多數科學家都習慣性地認為逆轉錄病毒通常是有害的。我們發現,內源性逆轉錄病毒至少執行了一種對于生成保護性抗體至關重要的有益功能。”
逆轉錄病毒能夠插入到其感染的細胞,包括生殖細胞的基因組DNA中。以這種方式并通過一個叫做逆轉錄轉座(retrotransposition)的過程,它們成為了個體基因組的一個主要組成部分。大約45%的個體DNA都是起源逆轉錄病毒,其中一些保存較好的拷貝被稱作為“內源性逆轉錄病毒”(ERV)。
在發表于《科學》(Science)雜志上的這篇論文中,研究人員發現當B細胞被諸如細菌多糖一類的大聚合物抗原激活時,它們會快速生成保護性的抗體,這一過程被稱作為2型T細胞非依賴性(TI-2)抗體反應。這一對于機體防御常見細菌和病毒病原體至關重要的反應依賴于ERV。
在激活的B細胞中,ERV被驅使表達自身的RNA拷貝,隨后RNA再通過逆轉錄酶RNA被拷貝成DNA。一種叫做RIG-I 的蛋白可以檢測到ERV的RNA拷貝,而另一種稱作為cGAS的蛋白則可檢測到ERV的DNA拷貝。這兩種蛋白進一步發送信號,讓B細胞維持激活狀態,增殖并生成抗體。
宿主防御遺傳學中心分子生物學教授、霍華德休斯醫學研究所研究員Zhijian "James" Chen博士,在研究中發現了兩個關鍵的蛋白MAVS和cGAS。
Chen 博士說:“這些研究結果表明,RNA和DNA傳感信號通路都在檢測ERV和激活適應性免疫反應中發揮了重要的作用。”
缺失RIG-I或cGAS信號通路元件的小鼠顯示,對II型T細胞非依賴性抗原的反應下降,缺失兩條信號通路的小鼠幾乎都不顯示抗體反應。此外,一些逆轉錄酶抑制藥物也部分程度上抑制了II型T細胞非依賴性抗體反應。
研究的主要作者、宿主防御遺傳學中心博士后研究人員Ming Zeng博士指出,一種叫做TREX1的酶通常可以降解細胞質中的逆轉錄病毒DNA拷貝,眾所周知當突變影響TREX1時可引起一種自身免疫疾病。
“但ERV DNA激活B細胞的能力看來好像是生理性的:它是這種T細胞非依賴性抗體反應發生的必要條件,”他說。
凡事均好壞一分為二。卡羅林斯卡學院微生物、腫瘤和細胞生物學系教授Gunilla Karlsson Hedestam博士說:“一旦逆轉錄病毒成為宿主生殖細胞的組成部分,它們會像基因組的其他任何組成部分一樣經受選擇以獲得有益效應,它們能夠激活宿主免疫反應似乎已被利用來讓宿主獲益。”
Beutler博士質疑,這是否是ERV被利用來達到“良好”目的的一個孤立個案,或許事實上有可能并不都是好的一面。
“有可能這種ERV在B細胞中的‘生理性’激活是炎癥和癌癥之間的一種新聯系,”Beutler說。
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