Cell重要成果:人類基因組折疊圖譜
日期:2014-12-16 08:58:13
同樣的紙能折成各種各樣的東西,比如起重機(jī)、昆蟲等等。人類機(jī)體也面臨著類似的問題,每個細(xì)胞的基因組都是一樣的,但細(xì)胞需要執(zhí)行不同的功能,比如免疫細(xì)胞負(fù)責(zé)抵御感染、視錐細(xì)胞感知光線、心肌細(xì)胞得不停的搏動。
Baylor醫(yī)學(xué)院、Rice大學(xué)、Broad研究所和哈佛大學(xué)的科學(xué)家們在本周Cell雜志上發(fā)表了自己五年來獲得的成果,用空前詳細(xì)的圖譜展示了2米長的人類基因組在細(xì)胞核內(nèi)的全部折疊方式。研究顯示,細(xì)胞可以將基因組折疊成各種不同的形態(tài),進(jìn)而調(diào)節(jié)自己的功能。
這項(xiàng)研究的主要成果是首次列出了整個人類基因組上形成的環(huán)(loop)。為了理解基因調(diào)控,幾十年來人們一直在研究基因附近的區(qū)域。然而,基因組折疊之后離基因很遠(yuǎn)的序列也能與之發(fā)生接觸。
基因組成環(huán)曾一度是現(xiàn)代生物學(xué)的一大盲點(diǎn)。“一百多年來,科學(xué)家們知道DNA在細(xì)胞中形成環(huán),也知道成環(huán)的位置非常重要,”文章的共同第一作者Suhas Rao說。“但列出所有這些成環(huán)位置,一直被認(rèn)為是一項(xiàng)無法完成的任務(wù)。”
研究人員發(fā)現(xiàn),人類基因組DNA差不多可以形成一萬個環(huán),這個數(shù)字小得有些出人意料。人們之前估計(jì)基因組含有上百萬的環(huán)。
研究指出,盡管數(shù)量少但DNA環(huán)在幾乎所有細(xì)胞過程中起到了基礎(chǔ)性的作用。這是因?yàn)樵S多環(huán)的一端都有基因,成環(huán)的時(shí)候基因就會啟動。
“折疊驅(qū)動著功能,”文章的另一位共同作者Miriam Huntley說。這些環(huán)一段連接基因,另一段連著隱藏在垃圾DNA區(qū)域里的遺傳學(xué)開關(guān)。
“我們的基因組成環(huán)圖譜揭示了數(shù)千個隱藏著的開關(guān),”Huntley說。“對于那些引起癌癥和其他疾病的基因來說,了解這些開關(guān)是至關(guān)重要的。”
研究團(tuán)隊(duì)闡明了與成環(huán)位置和成環(huán)機(jī)制有關(guān)的一系列規(guī)則。“如果DNA是根鞋帶,你想在哪里成環(huán)都可以。但在細(xì)胞中,成環(huán)是受到高度約束的,”Rao說。“我們看到的環(huán)基本上跨度都少于兩百萬bp,它們很少重疊,而且?guī)缀蹩偸桥cCTCF有關(guān)。” 已知蛋白 CTCF參與了染色質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的調(diào)控。
“最令我們驚訝的是,CTCF蛋白形成DNA環(huán)有著獨(dú)特的機(jī)制,”文章的通訊作者Dr. Eric Lander教授說。“就算相隔很遠(yuǎn),成環(huán)的CTCF元件也必須指向?qū)Ψ剑纬苫蚪M上的陰和陽。”
有趣的是,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基因組中最大的環(huán)只存在于女性中。他們還發(fā)現(xiàn),許多人類具有的環(huán)也存在于小鼠體內(nèi),說明這些折疊在漫長的進(jìn)化過程中得以保留。研究表明,哺乳動物不僅共享著相似的一維基因組序列,也具有類似的三維基因組折疊模式。
在折紙中,不論多復(fù)雜的設(shè)計(jì)都能通過兩種基本的折疊來完成,mountain fold和valley fold。基因組中的環(huán)也起到了類似的作用。“環(huán)是細(xì)胞的基礎(chǔ)工具,細(xì)胞核中DNA環(huán)的形成和解體允許不同細(xì)胞建立各種各樣的3D折疊,并由此實(shí)現(xiàn)非常多樣化的功能,”Rao說。