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Nature:細(xì)胞多能性誘導(dǎo)指南

日期:2014-12-12 08:54:43

 來自于成熟細(xì)胞的多能干細(xì)胞能分化成為幾乎類型的細(xì)胞。日前科學(xué)家們對這個重編程過程進(jìn)行了全面分析,并由此發(fā)現(xiàn)了一種新型的多能細(xì)胞。

 

多能性是指細(xì)胞生成機體所有細(xì)胞類型的能力,一般存在于早期胚胎發(fā)育中。從胚胎能分離到兩種不同的多能細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng):胚胎干細(xì)胞和外胚層干細(xì)胞。此外,特定的轉(zhuǎn)錄因子組合(重編程因子)能使成熟細(xì)胞恢復(fù)多能性,成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)。iPS重編程會生成一系列不同的細(xì)胞類型,說明可能存在未被發(fā)現(xiàn)的多能狀態(tài)。

 

十二月十日發(fā)表的五篇文章(兩篇Nature三篇Nature Communications)就描述了iPS重編程的新型多能性產(chǎn)物,F-class細(xì)胞。

 

這五篇文章來自于Project Grandiose,這個項目旨在從客觀角度深入分析iPS重編程過程。研究人員認(rèn)為,廣泛記錄重編程每個階段發(fā)生的分子和細(xì)胞轉(zhuǎn)變,能夠得到iPS重編程的完整路線圖,幫助人們理解重編程時出現(xiàn)的不同多能細(xì)胞,這些細(xì)胞差異在許多研究中受到了忽視。

 

F-class細(xì)胞的得名于其獨特的模糊形態(tài),是一種不同于胚胎干細(xì)胞ES和外胚層干細(xì)胞的多能細(xì)胞。在傳統(tǒng)重編程方法中,達(dá)到多能性之后宿主細(xì)胞表達(dá)的因子會沉默重編程因子。然而,F-class細(xì)胞的維持依賴于轉(zhuǎn)錄因子持續(xù)性的高表達(dá)。

 

研究人員發(fā)現(xiàn),F-class細(xì)胞形態(tài)模糊是因為它們粘性低。粘性低加上增殖快,意味著這些細(xì)胞更適合大規(guī)模生產(chǎn),而細(xì)胞療法正好要用到大量的細(xì)胞。不過,F-class細(xì)胞對轉(zhuǎn)基因的依賴目前還是其臨床應(yīng)用的一大障礙。

 

研究人員進(jìn)行了目前最詳盡的重編程分析,明確了通向多能性的不同分子路徑。舉例來說,他們揭示了決定ES狀態(tài)和F-class狀態(tài)的關(guān)鍵決定因素。F-class狀態(tài)的出現(xiàn)依賴于抑制ES細(xì)胞中表達(dá)的基因,這是通過組蛋白H3賴氨酸27的三甲基化實現(xiàn)的。而DNA甲基化標(biāo)簽的喪失是ES狀態(tài)所必需的條件,F-class細(xì)胞保留有一些這樣的標(biāo)簽。研究總結(jié)道,DNA甲基化在iPS重編程中起到了至關(guān)重要的作用,是F-class狀態(tài)和ES狀態(tài)的表觀遺傳學(xué)轉(zhuǎn)換開關(guān)。

 

這項研究分析了iPS重編程過程中小RNA(轉(zhuǎn)錄后調(diào)控子)發(fā)生的改變,發(fā)現(xiàn)有一組特殊的microRNAF-class多能性提供支持。研究還表明,在細(xì)胞重編程過程中有兩波蛋白表達(dá)的改組,而且F-class狀態(tài)和ES狀態(tài)的蛋白表達(dá)模式存在差異。

 

Project Grandiose開啟了全新的研究領(lǐng)域,向人們展示了體外重編程達(dá)到的新型多能狀態(tài)。這說明細(xì)胞重編程可能還有其它的多能性終點,胚胎發(fā)育中也可能出現(xiàn)了更多的多能狀態(tài)。

 

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