PLOS:未折疊蛋白如何遷入細胞?
日期:2014-12-11 08:49:38
當一個大蛋白質在運送通過一個細胞時沒有折疊,它的速度會減慢,并陷入交通堵塞。最近,美國伊利諾伊大學的化學家們,利用一種專門的顯微鏡——一種細胞交通攝像機,能夠看到未折疊蛋白擴散的方式。
研究蛋白質折疊和運輸之間的關系,可以讓我們深入了解蛋白質錯誤折疊疾病,如阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏病。化學教授Martin Gruebele和研究生Minghao Guo、Hannah Gelman,將相關研究結果發表在最近的《PLOS ONE》雜志。
Gruebele說:“我們著眼于疾病的最早期階段,壞的蛋白運輸的初始階段。”他說,在過去,很多關于阿爾茨海默氏病及相似疾病的研究,大多集中在原纖維和大腦中形成的大束錯誤折疊蛋白。
他說:“但是現在,我們認為,原纖維只是細胞死亡時剩下的最終產物,實際殺傷機制與蛋白質向細胞特定位置的遷移有關,例如外細胞膜。在基本水平上了解這些機制是如何運作的,將給人們尋找治療方法指明方向。”
研究人員推測,一種未折疊蛋白將更緩慢地移動通過細胞,因為它是一個巨大的、粘稠的團狀物,而不是一個緊密的包裹。伊利諾伊研究小組設計了一種方法,利用一種熒光顯微鏡,然后使用三維擴散模型,將這種蛋白的未折疊與其運動聯系起來,來測量當一個蛋白質未折疊時擴散如何減慢下來?
研究人員發現,未折疊蛋白確實會慢下來,雖然它的速度并不穩定。有時它迅速對焦到一個新的位置,有時一直待在一個區域無所事事,就像一輛車在交通高峰時間走走停停。他們能夠繪制出具有不同擴散速率的細胞區域。
然而,未折疊蛋白的速度放緩,不僅是由于尺寸問題。研究人員進行了更多實驗證明,未折疊蛋白與細胞內的其他分子粘在一起。細胞內一類被稱為分子伴侶的分子,能夠結合蛋白質未折疊的部分,研究人員發現,與正確折疊的蛋白質相比,未折疊蛋白可更多地與分子伴侶相互作用。然而,當大批的蛋白質未折疊時,細胞的系統就會超載,分子伴侶就不能全部處理它們。
Gelman說:“研究這樣的事情,可以讓人們解決‘為什么在體外相對無害的一些事情,在細胞內卻有如此大的影響?’這個問題。在試管中產生不那么有效蛋白質的一個變化,可以轉變為細胞內一個完全致命的突變。首先,蛋白質在細胞內的作用,可能不再實現。第二,隨著越來越多的未折疊,它們可能會破壞整個細胞的功能。”
研究人員認為,未折疊蛋白可能也粘附在非伴侶分子上,引起細胞內的其他問題,并破壞細胞內的流動。他們計劃使用專門的顯微鏡來研究其他蛋白質,以及未折疊如何影響它們的擴散,以探討他們觀察到的特性是否為普遍性的,或者是否每個蛋白質有其自己的響應。
他們也希望使用這種方法,來觀察未折疊或錯誤折疊蛋白如何移動到細胞膜,在那里它們聚集并產生阿爾茨海默氏病及其他疾病中所看到的問題。
Gruebele說:“一連串的事情。如果在偏僻的地方發生一次交通事故,這僅僅是車主的一個難題。但是,如果你在洛杉磯高速公路的中間路線停車,很快整個高速公路將會癱瘓。我們所研究的事情,就像停在高速公路上的車。”
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