最近，加州大學(xué)（UC）戴維斯分校的研究人員，受益于學(xué)校開(kāi)發(fā)的新型電子顯微鏡技術(shù)，對(duì)HIV及其他病毒的運(yùn)行方式有了一個(gè)全新的認(rèn)識(shí)。

HIV包膜蛋白（envelope protein）Env是疫苗生產(chǎn)商的主要目標(biāo)：它是RV144（一種實(shí)驗(yàn)性疫苗，目前為止是臨床試驗(yàn)中有成功希望的唯一候選疫苗）的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。Env蛋白，也被稱(chēng)為gp120，與另外一種稱(chēng)為gp41的蛋白質(zhì)聯(lián)合，三種gp120/gp41單位聯(lián)合在一起形成最終的三聚體結(jié)構(gòu)。gp120三聚體是允許HIV進(jìn)入和攻擊宿主細(xì)胞的機(jī)器。

R. Holland Cheng教授在加州大學(xué)戴維斯分校的實(shí)驗(yàn)室以前表明，gp120三聚體如何可以改變其構(gòu)象，就像一朵開(kāi)放的花。發(fā)表在2014年11月14日的《Nature Scientific Reports》雜志的這項(xiàng)新研究表明，一個(gè)可變的環(huán)V2，位于三聚體的底部，在那里它有助于固定gp41的位置，而不是如以前認(rèn)為的，位于結(jié)構(gòu)的頂部。Cheng說(shuō)：“這挑戰(zhàn)了現(xiàn)有關(guān)于HIV Env蛋白免疫原結(jié)構(gòu)的教條。”

研發(fā)一種對(duì)抗HIV的疫苗，一直都很困難，至少部分是因?yàn)椴《颈砻娴牡鞍踪|(zhì)變化太快。對(duì)gp120/Env三聚體結(jié)構(gòu)有更好的了解，可以幫助我們找到這些蛋白質(zhì)變化更少的區(qū)域，通常不暴露于免疫系統(tǒng)，這可能是一種疫苗的靶標(biāo)。

了解病毒進(jìn)入

Cheng實(shí)驗(yàn)室緊接著發(fā)表的后兩篇論文，利用電子顯微鏡的新技術(shù)，來(lái)探討一些常見(jiàn)病毒如何劫持正常的細(xì)胞過(guò)程而進(jìn)入細(xì)胞。

Cheng實(shí)驗(yàn)室開(kāi)創(chuàng)了冷凍電子顯微鏡技術(shù)。傳統(tǒng)的電子顯微鏡依靠用重金屬元素涂抹或浸漬樣品。冷凍電子顯微鏡用極低的溫度來(lái)冷凍適當(dāng)位置的生物學(xué)結(jié)構(gòu)。

通過(guò)拍攝稍微不同角度的多幅圖像，并用計(jì)算機(jī)重建它們，Cheng已經(jīng)能夠產(chǎn)生病毒和病毒蛋白質(zhì)（特別是病毒感染的細(xì)胞）的三維圖像。

然而，由于來(lái)自于樣本的電子散射方式，冷凍電子顯微鏡只能使用有限范圍的角度，在成像感染細(xì)胞中產(chǎn)生一個(gè)“缺失的楔子”。其中一篇最近發(fā)表在《PLOS One》的論文中，Lassi Paavolainen及其同事提出了一種新型統(tǒng)計(jì)技術(shù)，來(lái)重建這些缺失的數(shù)據(jù)，而沒(méi)有樣品的先驗(yàn)知識(shí)。

在同時(shí)發(fā)表的一篇論文中，Pan Soonsawad及其同事應(yīng)用新技術(shù)來(lái)研究囊泡——當(dāng)一種小核糖核酸病毒進(jìn)入時(shí)細(xì)胞內(nèi)部形成的小氣泡。小核糖核酸病毒是一個(gè)大組，包括引起感冒、腸道感染、脊髓灰質(zhì)炎、甲肝和嬰幼兒感染性手足口病的病毒。

小核糖核酸病毒通過(guò)使自己卷進(jìn)一個(gè)核內(nèi)體而進(jìn)入細(xì)胞。然后它們退出核內(nèi)體，在宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中復(fù)制它們的遺傳物質(zhì)RNA。

這項(xiàng)新研究表明，核內(nèi)體鑲有稱(chēng)為整合素的宿主蛋白質(zhì)，它存在于細(xì)胞膜上。當(dāng)整合素在細(xì)胞膜中聚集在一起時(shí)，它們就向細(xì)胞內(nèi)發(fā)送信號(hào)。Cheng說(shuō)，病毒利用這種行為。通過(guò)將自己依附于一個(gè)細(xì)胞，病毒將整合素聚集到自身，觸發(fā)核內(nèi)體的形成。

Cheng說(shuō)：“這種病毒將整合素聚集成一種模式，因此它可以被宿主細(xì)胞‘吞噬’。”

新的圖像顯示，一旦在里面，隨著病毒將其遺傳物質(zhì)釋放到細(xì)胞內(nèi)，核內(nèi)體分解，從而導(dǎo)致大量的病毒復(fù)制。

盡管它們會(huì)引發(fā)疾病，Cheng發(fā)現(xiàn)病毒有其自身的魅力。他說(shuō)：“病毒是美麗的，因?yàn)樗凶约旱膸缀涡螤?，可以被重?fù)使用，并可以被重新設(shè)計(jì)用于人類(lèi)利益。”

事實(shí)上，Cheng實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)申請(qǐng)了技術(shù)專(zhuān)利，利用來(lái)自戊型肝炎病毒外殼的自組裝蛋白質(zhì)，包括利用它們傳遞藥物或疫苗，或靶定乳腺癌。