在饑餓時期，細胞會通過改變它們的狀態來將投入到生物合成的能量減到最少，轉而激活分解代謝途徑將細胞內的儲存物轉化成能量以維持生存。這種適應需要自噬。自噬是將細胞內的物質輸送到稱作為溶酶體的亞細胞結構中，然后將其降解進行回收利用的過程。盡管一直以來人們都認為自噬的潛在調控機制是一種轉錄后調控，近期的一些研究揭示轉錄網絡也在這一過程中起作用。

在發表于11月12日《自然》（Nature）雜志上的兩篇新研究論文中，來自美國伊利諾伊大學香檳分校和Baylor醫學院的兩個獨立研究小組，描述了從前未知的一個響應營養供應來調控自噬的轉錄機制。研究人員證實，一些核受體蛋白通過控制自噬基因的表達調控了自噬。

這一自噬調控新圖像提供了有關短期和長期反應的一個雙相機制。在細胞質中，一些翻譯后蛋白質修飾和蛋白質間的互作介導快速誘導了這一信號通路，但核轉錄機制是持續反應的必要條件。這樣的轉錄調控確保了在缺乏營養的長時期內生成適當量的溶酶體形成和自噬必需的一些蛋白質。

FXR是一種在正常攝食情況下活化的核受體蛋白，其調控了膽汁酸、脂質和葡萄糖代謝。利用一些小鼠模型和藥理學方法，伊利諾伊大學香檳分校和Baylor醫學院的研究小組證實，FXR是肝臟中自噬的一個抑制蛋白，這是首個直接的證據證實核受體與自噬之間存在聯系。但兩項研究報道了這種抑制的兩個不同的潛在機制。

伊利諾伊大學香檳分校的Sunmi Seok和同事們發現，活化的FXR通過抑制CREB的轉錄活性而阻斷了自噬。CREB蛋白可促進幾個自噬基因表達。FXR通過破壞CREB與其輔激活蛋白CRTC2之間的功能互作介導了這一抑制。相比之下，Baylor醫學院的Jae Man Lee和同事們證實，FXR直接結合到調控幾種自噬基因表達的啟動子-DNA區域，導致了對它們的抑制。

值得注意的是，Lee等證實FXR結合到了稱作為DR1位點的一些區域的啟動子DNA上，而核受體蛋白PPAR-α也可以結合這些位點。像FXR一樣，PPAR-α也參與了脂類代謝，但不同于FXR的是PPAR-α是被禁食所激活，促進了肝脂肪酸降解生成能量。作者們發現，PPAR-α誘導了一些自噬基因表達，而FXR抑制了它。因此兩個因子通過競爭DNA上的相同結合位點，對立地調控了響應營養供應的自噬反應。

兩篇論文提出的機制之間所存在的明顯不一致，有可能反應了響應營養水平、參與調控自噬的這一機器的復雜性。FXR有可能通過許多的機制抑制轉錄來微調了自噬。并且，FXR和CREB只共同結合了其中部分的DNA位點，支持了這種可能性：即在正常的攝食條件下FXR可通過CREB非依賴性的機制來抑制自噬。也有可能報道的兩種機制響應了不同的營養信號差異性地激活。

表達直接或間接受到FXR/CREB和PPAR-α控制的自噬基因數量相當的多，其中一些基因還與幾個自噬步驟相關。例如，Seok等發現CREB通過直接轉錄激活TFEB蛋白——這一溶酶體生物合成和自噬的主要調控因子誘導了自噬。TFEB還促進了PPAR-α的表達及活性，由此激活了肝臟中的脂質降解信號通路。

因此，這些研究結果表明了CREB和TFEB，以及核受體蛋白FXR及PPAR-α均屬于同一轉錄網絡。這一網絡受到營養物的調控，并控制了自噬。這一轉錄程序在細胞核中起作用，并與調控快速誘導自噬的細胞質信號通路密切關聯。在攝食情況下，營養物質傳感激酶、饑餓誘導自噬的主要調控因子mTORC1，通過將TFEB留在細胞質中介導了這些互作，而在禁食期間其允許了TFEB入核，并以相反的方式調控了PPAR-α的轉錄抑制蛋白NCoR1入核。

以往的研究曾證實自噬在脂質降解中起作用——在一個稱作為噬脂（lipophagy）的過程中，脂滴被納入到自噬囊泡中，隨后傳送到溶酶體進行降解。在不同的細胞區室如細胞核、溶酶體、自噬囊泡和線粒體中起作用的各種脂質降解機制需要一個整合的調控網絡。當前的兩項研究清楚地表明了，FXR和PPAR-α在轉錄水平上調控了噬脂。

了解到自噬和核受體之間的關聯，增進了我們對于自噬系統的認識，因為一些核受體參與了許多的信號通路。還需要更多的研究來全面地了解不同的生理和病理情況是如何調控這一過程的。此外，仍然需要確定介導了饑餓反應的一些轉錄機制，是否也被用來響應了其他需要能量的狀況，例如體育鍛煉和低溫，或是諸如癌癥等疾病。最后，用藥物調控這些信號通路有可能為對抗廣泛的疾病指出了一些可能的治療策略。