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Science重要論文:捕獲行動中的“miRNA”

日期:2014-10-31 08:46:03

 

microRNA”(miRNA)分子在所有的動物和植物中控制了基因表達。現在,來自斯克里普斯研究所(TSRI)的生物學家們描繪出了這種小分子在原子水平的運作,研究結果將大大增進我們對生物學中基本調控系統的認識,并加速開發出一些利用其能力的新療法。這項重要的研究工作發表在1031日的《科學》(Science)雜志上。

 

基因沉默子

 

miRNAs,顧名思義,是一類僅有大約22個核苷酸長的核糖核酸片段。由基因編碼生成的miRNAs只行使RNA分子職責,而永遠不會被翻譯為蛋白質。在人體中有大約2000種不同的miRNAs,它們共同調控了30-80%的人類基因。

 

miRNAs是通過阻斷及有效地“沉默”基因的RNA轉錄物來完成工作。這些微小的基因調控因子在所有多細胞生物體,包括所有的植物和動物中起作用;甚至一些病毒也有miRNAs。并且,在許多的人類疾病中它們的正常運作似乎遭到了破壞。然而到近十年它們在生物學中的重要性才顯露出來,在過去的數年里它們沉默靶標的細節才開始成為關注的焦點。

 

miRNAs并非靠自身起作用,而是在稱作為Argonautes的大蛋白團隊中,有效地將Argonaute導向了它們的靶RNA。在發表于2012Science雜志上的一項研究中,Ian MacRae和他的研究所Nicole T. Schirle利用X射線晶體學技術,第一次確定了人類Argonaute與一個miRNA及其靶RNA結合的原子結構。

 

觀察這一過程的運作

 

在這項新研究中,研究人員確定了人類Argonaute加上miRNA正在結合到一個靶RNA上時的結構。“從這些結構數據中我們可以看到這一過程運作的一些細節,”MacRae說。

 

數據顯示,Argonaute抓住了最初只暴露出幾個核苷酸的miRNA分子——這大概是為了減少與并非是其目標的RNA相互作用。miRNA暴露出的這幾個核苷酸將會附著于靶RNAs上的互補核苷酸序列。當取得這樣的接觸時,Argonaute會重排它的結構,促成更緊密地環抱更接近匹配的目標。

 

Schirle 說:“Argonaute上一個關鍵的螺旋結構讓道,使得miRNA向導與它的靶標之間能夠更進一步進行堿基配對。大體上,Argonaute改變了它的構象以擴大結合并穩定與正確靶RNA之間的互作。”

 

miRNAs會與很小部分和它的序列匹配的靶RNA結合,這就是為什么一個miRNA能夠阻斷成百上千不同基因轉錄物的原因。當它與那樣的轉錄物結合時,miRNA- Argonaute團隊會招募其他的分子,有效地阻止轉錄物參與進一步的有意義的活動。相比之下,稱作為短干擾RNA(Short interfering RNAs,siRNAs)的相關調控分子更完全匹配它們的靶RNA,誘導Argonaute更為直接地沉默這些靶標,其借助于一種嵌入酶將它們切為兩半。

 

這項研究揭示了Argonaute是如何切換至這種更為直接的沉默模式的。Schirle 說:“切割需要一種催化劑鎂離子,其必須發生在靶標的精確位點上。現在我們看到當miRNA與靶標結合時這種鎂離子定位在了Argonaute結構錯誤的地方,因此靶標不會被切割。我們認為,siRNAs所做的即是較廣泛地與靶RNA配對,然后將鎂離子懸掛到正確的位置才能進行切割。”

 

未開發的醫用潛能

 

這些關于miRNA- Argonaute功能的豐富的新結構細節將吸引廣泛的科學興趣,也應該會對醫藥產生很大的影響。利用一些藥物來模擬或是抑制miRNAs控制細胞中一些關鍵過程,目前這一巨大的治療潛能還未得到完全開發。

 

MacRae說:“這是人們提出并已開始開發的一類全新的miRNA靶向性藥物。在這里我們提供的一些信息對于設計出這樣的藥物將極有幫助。”

 


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