Science:長期被忽視的病毒感染機制
日期:2014-10-24 08:45:03
病毒感染的過程總是相似的,它們先入侵宿主細胞,然后利用宿主的DNA復制和蛋白生產機器進行增殖。
與其它RNA病毒一樣,流感病毒在釋放自己的基因組之前,需要克服一個重要的障礙——病毒衣殼。衣殼能在病毒傳播過程中維持它的穩定性,還能保護病毒基因組不被降解。
迄今為止,人們還完全不清楚病毒衣殼是如何裂開的。ETH Zurich、Friedrich Miescher生物醫學研究所和Szeged生物研究中心的研究團隊在本周的Science雜志上發表文章,首次闡明了衣殼破裂這一關鍵過程。
研究人員發現,甲型流感病毒的衣殼上攜帶有蛋白廢物(aggresome)標簽,即非錨定泛素。這種標簽能激活組蛋白去乙酰化酶(HDAC6),HDAC6結合在細胞支架的馬達蛋白上,它與泛素結合后會拆散“垃圾塊”,以便細胞降解和清除垃圾。
病毒衣殼被這樣的機械力撕開,釋放內部的遺傳物質。然后,病毒RNA在轉運因子的幫助下,穿過細胞核上的孔洞。病毒基因組進入細胞核之后開始復制,并利用細胞生產新的病毒蛋白。
這一發現令研究者們大為驚訝。細胞的廢物處理系統是非常必要的,如果垃圾蛋白處理不夠快,它們就會聚集起來。細胞必須先將結塊的蛋白拆成小塊才能降解。這是人們首次發現,流感病毒能利用這一機制。
病毒衣殼破裂所需的時間也令人感到意外,這一過程大約會持續二、三十分鐘,而整個感染(從病毒結合細胞表面到RNA進入細胞核)過程是兩小時。“這是一個漸進的復雜過程,”參與這項研究的Yohei Yamauchi說。
為了驗證自己的發現,研究人員構建了相應的小鼠模型。研究顯示,流感病毒感染HDAC6缺陷型小鼠的能力明顯弱于野生型小鼠,而且病毒無法與廢物處理系統掛鉤。
Ari Helenius教授領導的這項研究,開辟了一個全新的領域。此前,人們基本沒有關注過動物病毒如何打開衣殼,而這又是感染過程中最重要的階段之一。“我們忽視了拆開衣殼的復雜性,”Helenius說。
已知的HDAC6抑制劑主要靶標兩個活性區域。然而,阻斷酶活性并不能阻止HDAC6結合泛素。“我們需要找到能夠阻止HDAC6與泛素結合的物質,”Yamauchi說。研究者們已經從HDAC6結構中獲得了啟示,正在計劃后續的實驗。
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