Cell子刊:細胞轉分化研究重要突破
日期:2014-10-23 08:48:31
在10月22日的《神經元》(Neuron)雜志上,科學家們描述了一種方法可將人類皮膚細胞直接轉化為受累于致命性神經退行性疾病亨廷頓氏病的一種特異腦細胞類型。不同于將一種細胞類型轉換為另一種細胞類型的其他技術,這一新過程沒有通過干細胞階段,避免了生成多種細胞類型。
來自華盛頓大學醫學院的研究人員證實,在將這些轉化細胞注入到小鼠大腦中后它們至少可以存活6個月,且行為與大腦中的天然細胞相似。
論文的自身作者、發育生物學系助理教授Andrew S. Yoo 博士說:“這些移植細胞不僅在小鼠大腦中存活了下來,它們還顯示出與天然細胞相似的功能特性。眾所周知,這些細胞能夠伸出突起進入到某些大腦區域中。我們發現移植的人類細胞也能連接小鼠大腦中這些遠距離靶點。這是這篇論文取得的一個里程碑式的成就。”
研究人員生成的這種特異腦細胞類型叫做中型多棘神經元(medium spiny neuron),它對于控制運動至關重要。它們是亨廷頓氏病中的主要受累細胞。亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病,其可以導致不自主的肌肉運動和認知能力下降,通常在中年期發病?;颊咴诔霈F癥狀后可生存大約20年,隨著時間的推移病情不斷惡化。
該研究采用的不是發育較早期更常研究的小鼠細胞或人類細胞,而是成體人類皮膚細胞。就未來潛在的療法而言,能夠轉化成體人類細胞代表著有可能可以利用患者自身的皮膚細胞,這較容易獲得,且不會受到免疫系統的排斥。
為重編程這些細胞,Yoo和同事們將這些細胞置于高度模擬腦細胞環境的環境之中。從以往的研究工作中,他們了解到暴露于兩種RNA小分子之下,能夠將皮膚細胞轉化為不同類型神經細胞的混合物。
在皮膚細胞中,有關如何變成腦細胞或其他類型細胞的DNA指令被干凈利落地收藏起來,不被使用。在過去發表于《自然》(Nature)雜志上的一項研究中,Yoo和同事們證實暴露于兩種microRNAs:miR-9和miR-124之下,可以改變支配DNA包裝的機器。盡管研究人員仍在解開這一復雜過程的一些細節,這些microRNAs似乎是打開了對腦細胞極為重要的緊密包裝的DNA片段,使得控制神經元發育和功能的一些基因得以表達。
了解到僅暴露于這些microRNAs之下就可以將皮膚細胞轉變為神經元復合物之后,研究人員開始微調這些化學信號,將細胞暴露在他們知道存在于中型多棘神經元常見的大腦區域中的另一些轉錄因子之下。
論文的共同第一作者、神經科學研究生Matheus B. Victor說:“我們認為這些microRNAs真的擔當了重任。它們引發了皮膚細胞變為神經元。我們添加的轉錄因子隨后引導這些皮膚細胞變成了一種特定的亞型——即中型多棘神經元,我們認為通過切換不同的轉錄因子我們可以生成不同類型的神經元。”
Yoo還解釋說,這些microRNAs而非轉錄因子是總體將人類皮膚細胞直接重編程為神經元的重要元件。他的研究小組證實,當皮膚細胞僅暴露于轉錄因子之下,而沒有這些microRNAs時,不能成功地轉換為神經元。
研究人員開展了廣泛的測試證實,這些新轉化的腦細胞確實樣子和行為都像天然的中型多棘神經元。這些轉化細胞表達天然人類中型多棘神經元特異性的一些基因,而不表達其他類型神經元的基因。當將它們移植到小鼠大腦中時,轉化細胞顯示出與天然神經元相似的形態和功能特性。
為了研究與這一疾病相關的一些細胞特性,研究人員現在從亨廷頓氏病患者處取得了一些皮膚細胞,正利用論文中描述的這種方法將它們重編程為中型多棘神經元。他們還幾乎將一些健康的重編程人類細胞注入到亨廷頓氏病模型小鼠中,看看是否會對癥狀產生任何的影響。
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