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抗獨特型抗體

1. 什么是抗獨特型抗體?

抗獨特型抗體(Anti-idiotypic antibody)是一種能夠特異性結合另一抗體的獨特位(paratope)的抗體。獨特位(paratope)是抗體分子上的一個特殊區域,也稱為可變區域或抗原結合位點。獨特型由多個抗原決定簇(Antigenic determinant)組成,每個抗原決定簇都是一個獨特位。抗原決定簇或獨特位可存在于重鏈可變區,也可存在于輕鏈可變區,或者存在于兩條鏈組成的表面。

即使是同一種屬、同一個體來源的抗體分子,其免疫原性亦不盡相同。獨特型是每個抗體分子所特有的抗原特異性標志,其表位被稱為獨特位(idiotope)。抗體分子每一Fab段約有5~6個獨特位,它們存在于V區。獨特型在異種、同種異體甚至同一個體內均可刺激產生相應抗體,即抗獨特型抗體。

抗獨特型抗體,起源于Ab1-Ab2-Ab3的獨特型網絡理論,獨特型網絡由 Niels Jerne 于 1974 年提出,包括獨特型 (Ab1)、抗 ID 抗體(也稱為 Ab2)和抗原呈遞細胞。根據網絡理論,表位或抗原決定簇的存在刺激抗原特異性抗體(Ab1)的產生,隨后誘導抗ID抗體(Ab2)的產生以維持平衡。Ab2根據其抗原結合位點分為Ab2α、Ab2β或Ab2γ(圖1),最近又新確定兩個類別即Ab2δ和 Ab2ε。Ab2α針對Ab1的獨特位,而Ab2γ針對Ab1的靠近抗原表位結合位點的獨特位,Ab2β 攜帶與 Ab1 互補位的內部圖像結合位點,并與 Ab1 的互補決定區結合,在結構上模仿 Ab1。Ab2 能夠刺激抗抗 ID (Ab3) 的產生,其與 Ab1 具有相似的結合能力,形成一個相互制約、相互連鎖的獨特型網絡。這種網絡理論使得抗ID抗體的產生能夠通過中和和抑制自身抗體的分泌來調節自身抗體,最終有助于預防自身免疫性疾病 [1]

獨特性網絡理論

圖1. 獨特性網絡理論

2. 抗獨特型抗體的分類

根據它們與抗體藥物的相互作用和檢測方式,抗獨特型抗體又分為3種。

第一種是抗原阻斷型抗獨特型抗體(即抗原中和型抗獨特型抗體),該類型抗體藥物的抗原表位和獨特型互相重疊,因此抗體藥物的靶向抗原和抗獨特型抗體將互相競爭。因此,這種類型的抗獨特型抗體只能檢測游離型抗體藥物。

第二種類型的抗獨特型抗體被稱為非阻斷型(即抗原非中和型抗獨特型抗體),因為抗體藥物的抗原表位和獨特型不重疊。因此,抗獨特型抗體和抗原可以同時結合到抗體藥物上,而不會影響彼此的結合能力。該類抗體不具有抗體結合區特異性,治療性抗體仍可與其目標抗原相結合。這種類型的抗獨特型抗體可用于檢測抗體藥物總量。

第三種類型的抗獨特型抗體是復合特異型抗獨特型抗體(即藥物靶標復合型抗獨特型抗體)。僅特異性地識別抗體-靶標復合物,不與未結合的抗體或未結合的目標抗原相結合。這種類型的抗獨特型抗體僅能檢測已結合的抗體藥物。

類型 抗原中和型 非中和型 藥物-靶標復合物型
應用范圍 PK檢測 免疫原性評價
特性 抗體結合區域特異性 非抗體結合區特性 藥物靶標復合物特異性
抗原結合性 抑制性和中和型 無抑制性 無抑制性
應用 靶標阻斷,檢測游離藥 靶標非阻斷,檢測總藥 靶標非阻斷,檢測結合型藥物
原理圖
優勢 單一表位
特異性好
批次間穩定性好
可以模擬血樣中真實情況
制備周期相對較短
成本低

3. 抗獨特型抗體的應用

抗獨特型抗體細分有單克隆抗體和多克隆抗體,兩者在具體應用中稍有差別。

單克隆抗體特異性強、均一性好,經常用于臨床前藥學研究及臨床階段的獨特型抗體測定。抗獨特型抗體單抗可特異性識別生物藥的獨特位點,在藥代動力學研究中用于動物及人血清中抗體藥的含量測定。

多克隆抗體覆蓋率高,較大限度的模擬抗藥物抗體的情況,通常推薦抗獨特型多抗用做抗藥物抗體檢測的陽性對照,及免疫原性評價。

目前,抗獨特型抗體已經被應用到抗體化藥物的免疫原性分析治療性抗體的臨床前研究抗藥物抗體的臨床開發配體中和試驗和抗體阻斷試驗的對照、以及抗體藥物的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)分析等。

● 免疫原性分析

免疫原性分析對于生物藥物開發具有重要的意義。幾乎所有的生物制藥產品(如蛋白、抗體、多肽偶聯藥物或寡核苷酸等)都會誘導機體內免疫應答,從而導致抗藥抗體(ADA)的產生。使用免疫原性檢測方法優勢明顯:具有高靈敏性 (<100ng/mL);可覆蓋所有亞型ADA抗體檢測 (lgG、lgM、lgE等);Anti-ID 抗體作為陽性對照抗體,建立檢測方法學驗證;可設立陰性個體對照 (未給藥個體、健康個體\目標疾病群體)

抗獨特型抗體屬于高度特異性ADA。多克隆抗體能較大限度地模擬血樣中的真實情況,還具有制備周期較短和成本低的優勢。因此,大多數情況下,在分析患者樣本中是否存在ADA時,抗獨特型多克隆抗體通常用作陽性對照。

● 藥代動力學(PK)分析

抗獨特型抗體也是藥代動力學(PK)分析的關鍵工具試劑之一。在臨床前研究和臨床研究中,PK分析可用于評估抗體藥物的用藥劑量和毒性。

抗獨特型單克隆抗體特異性強,可作為PK分析的檢測試劑,用于檢測人或動物血清中的抗體藥物含量。具體而言,臨床醫生需確定不同患者群體中藥物吸收、分布、生物利用度和排泄的速率。為了實現這一目標,研究人員需要能夠在藥物輸送后的不同時間點跟蹤抗體藥物是否與其指定的靶標結合或未結合。通過使用主要是單克隆抗體(mAbs)的抗獨特型抗體,各種形式的抗體治療藥物可以在患者的血清、血液、尿液或其他體液中輕松追蹤和定量化。

4. CUSABIO抗獨特型抗體產品定制服務

根據待檢測抗體藥的類型,CUSABIO可提供抗原中和型、非中和型以及藥靶復合型的開發制備服務。同時,為了滿足客戶多樣化需求,還可提供從抗原制備到單克隆抗獨特型抗體,多克隆抗獨特型抗體,藥代動力學檢測等多類型服務。

定制服務 客戶提供 制備周期(天) 交付標準 應用范圍
抗Fab鼠單克隆抗體 10mg全長陽性抗體 80-100 ① 3-5株雜交瘤細胞株;
② 2mg單抗(SDS-PAGE檢測純度達95%以上);
③ 全套檢測報告
藥代動力學檢測
抗Scfv鼠單克隆抗體 scFv抗體序列 110-130 ① 3-5株雜交瘤細胞株;
② 2mg單抗(SDS-PAGE檢測純度達95%以上);
③ 全套檢測報告
藥代動力學檢測
抗獨特型兔多克隆抗體制備 30mg全長陽性抗體 45-55 ① 免疫前血清1mL;
② 2mg兔多抗(效價保證1:64000,SDS-PAGE檢測純度達95%以上);
③ 全套檢測報告
免疫原性評價

參考文獻:

[1].Pan S Y, Chia Y C, Yee H R, et al. Immunomodulatory potential of anti-idiotypic antibodies for the treatment of autoimmune diseases[J]. Future science OA, 2020, 7(2): FSO648.



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